稳定性心绞痛合并糖尿病患者的血栓弹力图检测结果分析

张龙，钱海燕， 武德巍， 郑磊， 张丽，俞梦越

稳定性心绞痛合并糖尿病患者的血栓弹力图检测结果分析

张龙，钱海燕， 武德巍， 郑磊， 张丽，俞梦越

目的：分析合并2型糖尿病的稳定性心绞痛患者血栓弹力图检测结果。

稳定性心绞痛；糖尿病；血栓弹力图；花生四烯酸抑制率；二磷酸腺苷抑制率

(Chinese Circulation Journal, 2014,29:875.)

冠心病是严重危害人类健康的主要疾病，是西方国家首要致死原因。近年来，随着经验的积累、器械和技术的进步，以及经济条件的逐步改善，接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的冠心病患者逐年显著增加。其中，药物洗脱支架已占冠状动脉支架置入的大多数，显著改善了冠心病患者的症状甚至预后。但是药物洗脱支架也面临诸如支架内血栓等问题。在导致支架内血栓的因素（操作、支架、药物抵抗或患者易栓状态）中，抗血小板药物是极其重要的一项因素[1]。在目前临床实践中，通过检测血栓弹力图，尤其是其血小板抑制率等指标在冠心病患者的抗血小板治疗、评估血小板活性和抗血小板效果、以及筛查阿司匹林抵抗、氯吡格雷抵抗，甚至分析介入治疗术后的支架内血栓形成原因等方面发挥重要作用，对指导抗血小板药物治疗方案的确定和调整有重要指导价值[2,3]。在冠心病患者中约有1/3合并糖尿病，合并糖尿病的冠心病患者主要心血管事件（MACE）发生率显著高于非糖尿病的冠心病患者，其中血小板活化是主要原因之一，且研究也表明糖尿病患者中阿司匹林或氯吡格雷抵抗的发生率更高，预示不良预后。因此本研究拟通过分析临床经皮冠状动脉介入治疗的主要人群，即稳定性心绞痛患者中，合并糖尿病的患者其血栓弹力图检测结果，为评估药物洗脱支架术后心血管事件和指导抗血小板方案的调整提供临床依据。

1 资料与方法

一般资料：入选2012-01至2013-06在阜外心血管病医院接受经皮冠状动脉介入治疗并置入冠状动脉支架的稳定性心绞痛患者360例，按照是否合并2型糖尿病分为糖尿病组（n=109）和非糖尿病组（n=251）。记录两组患者的临床资料，包括年龄、性别、合并症、血糖、血脂谱、肝肾功能、血常规、超声心动图、心电图和冠状动脉介入诊疗结果等。

稳定性心绞痛的诊断依据相关诊断与治疗指南[4,5]。排除标准：①急性心肌梗死；②冠状动脉畸形、川崎病、多发性大动脉炎、感染性心内膜炎或心房颤动所致冠状动脉栓塞等其他非冠状动脉粥样硬化所致急性冠状动脉综合征患者；③严重心功能不全患者；④急性感染性疾病；⑤肺动脉血栓拴塞症；⑥肝肾等器官功能严重损害的患者；⑦血液系统疾病：包括重度贫血、血小板计数＜10×109/L或＞30×109/L。

两组患者入院后按照冠心病诊疗常规给予药物，包括阿司匹林100 g/天，氯吡格雷300 mg负荷量口服后继以75 g/天（赛诺菲公司，75 mg/片），如入院前已连续服用氯吡格雷达300 mg以上者则不予负荷量。

检测方法：两组患者均于入院口服阿司匹林和氯吡格雷（负荷量+维持量），第2天检测血栓弹力图。清晨空腹抽血静脉血标本用枸橼酸钠抗凝管充分混匀，2 h内检测。用血栓弹力图仪（5000型，Haemoscope公司，Niles, Illinois, USA）和Haemoscope公司提供的一次性激活剂管瓶和普通测定杯,严格按照操作说明书进行。采用四通道测试，第一通道：枸橼酸化高岭土激活全血测试；第二通道：A激活剂激活的样品测试；第三通道：花生四烯酸激活样品测试；第四通道：二磷酸腺苷激活样品测试；合成血栓弹力图得出阿司匹林和氯吡格雷相关的血小板抑制率。

统计学处理：所有数据录入和统计分析均采用SPSS 21.0统计软件。计量资料以均数±标准差表示，两组间比较采用t检验；计数资料以百分数表示，采用χ2检验。对年龄、性别、有无高血压、高脂血症、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）及高敏C反应蛋白（hs-CRP）等指标与血栓弹力图各指标的相关性做多元回归分析。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1两组患者的基线资料

入院时糖尿病组年龄、男性占比例、高血压病史占比例、高脂血症占比例、LDL-C和高敏C反应蛋白显著高于非糖尿病组，差异均有统计学意义（P均＜0.05）。其他指标差异均无统计学意义（P均＞0.05）。表1

表1 两组患者的基线资料

表1 两组患者的基线资料

糖尿病组(n=109)非糖尿病组(n=251) P值年龄 (岁) 59.1±13.6 54.3±15.2 0.000男性[例 (%)] 83 (76.1) 170 (67.8) 0.000吸烟史 [例 (%)] 61 (56.0) 139 (55.4) 0.129高血压病史 [例 (%)] 77 (70.6) 153 (61.0) 0.000高脂血症 [例 (%)] 71 (65.1) 133 (53.0) 0.000甘油三酯 (mmol/L) 2.03±1.55 1.91±1.29 0.087低密度脂蛋白胆固醇 (mmol/L) 3.51±1.02 2.51±0.97 0.002白细胞计数 (×109/L) 8.01±2.12 7.84±1.93 0.824血小板计数 (×109/L) 202.8±41.5 195.1±54.1 0.811血红蛋白 (g/L) 142.1±13.6 139.2±14.0 0.068左心室舒张末期内径 (mm) 49.20±5.25 48.01±5.98 0.552左心室射血分数 (%) 59.07±7.09 63.35±6.28 0.057高敏C反应蛋白 (mg/L) 5.29±1.38 3.12±0.96 0.015

2.2血栓弹力图检测结果

两组患者血栓弹力图检测结果见表2。糖尿病组较非糖尿病组血栓弹力图观察反应时间（R值）、凝固时间（K值）较低，血栓最大幅度（Ma值）和凝固角（α值）较高，差异均有统计学意义（P均＜0.05）。糖尿病组较非糖尿病组二磷酸腺苷抑制率低，差异有统计学意义（P＜0.05），而花生四烯酸抑制率在两组间差异无统计学意义（P＞0.05）。

表2 血栓弹力图检测结果

表2 血栓弹力图检测结果

注：R值：反应时间 K值：凝固时间 α角：凝固角 Ma值：血栓最大幅度

糖尿病组(n=109)非糖尿病组(n=251) P值R值 (min) 4.92±0.67 5.44±0.81 0.045 K值 (min) 1.41±0.35 1.94±0.36 0.021 α角 (度) 69.12±7.14 58.24±8.25 0.000 Ma值 (mm) 58.17±9.55 53.14±7.57 0.027花生四烯酸抑制率 (%) 84.25±14.18 78.64±19.11 0.057二磷酸腺苷抑制率 (%) 62.19±18.87 71.08±21.33 0.000

基于糖尿病组和非糖尿病组患者的某些临床指标存在统计学差异，包括年龄、男性占比例、高血压病史占比例、高脂血症占比例、LDL-C和高敏C反应蛋白，采用多元回归分析检测上述各因素对主要的血栓弹力图指标花生四烯酸抑制率和二磷酸腺苷抑制率两组间差异的影响。单因素回归分析结果显示，糖尿病与二磷酸腺苷抑制率具有显著相关性（回归系数0.977，P＜0.05）；通过多元回归分析显示，在控制上述各因素之后，糖尿病与二磷酸腺苷抑制率仍具有显著相关性（回归系数0.862，P＜0.05）。而糖尿病与花生四烯酸抑制率之间相关性不显著。表3

表3 血栓弹力图与糖尿病关联的线性回归分析结果（%）

进一步以二磷酸腺苷抑制率50%作为氯吡格雷抵抗的界值，分析两组氯吡格雷抵抗的发生率分别为34.7%和16.2%（P=0.001）。

3 讨论

本研究结果显示糖尿病组合并存在更多冠心病危险因素，且炎性指标较高。合并糖尿病的稳定性心绞痛患者接受双联抗血小板药物治疗后血栓弹力图的主要参数和二磷酸腺苷抑制率与非糖尿病患者有显著差异，但花生四烯酸抑制率在组间无显著差异，提示糖尿病患者和非糖尿病患者在阿司匹林抑制血小板效果方面无显著差异，但糖尿病组对氯吡格雷的反应性显著低于非糖尿病组，提示潜在的血栓相关风险。

尽管冠心病患者经皮冠状动脉介入治疗术后常规应用阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板以预防心脏性猝死，但仍有一部分患者会发生心脏性猝死或缺血等相关事件。这些患者可能对阿司匹林和（或）氯吡格雷的反应不良。已有研究认为抗血小板治疗对氯吡格雷反应不良和（或）氯吡格雷抵抗的患者没有得到充分保护，并且再次发生血栓事件的危险增大。由于血栓弹力图能动态评估血小板与凝血级联反应相互作用，以及白细胞、红细胞等细胞成分对血浆因子活动的影响，从而全面分析血液凝固及溶解全过程，目前在冠心病抗栓治疗、评估血小板活性和抗血小板效果、以及筛查阿司匹林抵抗、氯毗格雷抵抗，甚至分析介入术后心源性猝死形成原因等方面发挥着不可替代的作用[6,7]。

在临床实践中，除了患者自身的药理基因组学独特性影响患者对阿司匹林和氯吡格雷的反应之外，患者的凝血功能或状态还受到体内诸多因素的影响，如糖尿病；近30年来由于不良生活方式的集聚放大，我国冠心病患者合并糖尿病的比例逐渐增高[8]。研究表明，糖尿病是冠心病患者不良事件的独立危险因素，也是经皮冠状动脉介入治疗术后发生心脏性猝死和再次血运重建的独立预测因素，严重影响患者预后[9,10]。许强[11]研究显示，在急性冠状动脉综合征患者中，糖尿病组二磷酸腺苷抑制率显著低于非糖尿病组。但对于行择期经皮冠状动脉介入治疗术的主要人群，即稳定性心绞痛患者，尚无相关研究评价糖尿病对血栓弹力图参数的影响。

本研究结果表明，糖尿病组稳定性心绞痛患者的血栓弹力图主要参数较非糖尿病组患者有显著统计学差异，提示糖尿病组患者血液呈高凝状态。这也与既往在急性冠状动脉综合征人群得出的结论一致[11]。糖尿病患者在动脉硬化斑块局部存在明显的血小板过度激活和强烈的炎症反应，极易引发斑块破裂和血栓形成，是发生急性冠状动脉综合征的重要危险因素，也是经皮冠状动脉介入治疗术后主要心血管事件包括死亡的独立危险因素[12]。

本研究显示，糖尿病合并稳定性心绞痛患者的血小板过度活化的主要表现形式是二磷酸腺苷抑制率低，而花生四烯酸抑制率则与非糖尿病患者无显著差异。从而提示，糖尿病患者和非糖尿病患者对阿司匹林的反应相似，糖尿病患者经皮冠状动脉介入治疗术后主要心血管事件发生率高的原因可能与阿司匹林抵抗无显著关系。进一步分析显示，糖尿病组氯吡格雷抵抗发生率显著高于非糖尿病组，这与既往在急性冠状动脉综合征人群中得出的结果一致[11,13,14]。也从另一方面解释了合并糖尿病的稳定性心绞痛患者易发生急性冠状动脉综合征的机制。同时也提示，在合并糖尿病的稳定性心绞痛患者接受冠状动脉支架置入术后，常规阿司匹林、氯吡格雷双联抗血小板方案需要进一步强化。

总之，本研究初步揭示合并糖尿病的稳定性心绞痛患者血液呈高凝状态，且接受双联抗血小板药物治疗后，二磷酸腺苷抑制率显著低于非糖尿病患者，提示糖尿病患者行经皮冠状动脉介入治疗术后有必要根据患者情况权衡获益与出血风险，考虑进一步强化抗血小板方案。但是，因本研究样本量较小，糖尿病对血栓弹力图各参数和氯吡格雷抵抗的影响尚有待大样本量的研究证实。

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Analysis of Platelet Inhibition Rate in Patients With Stable Angina Pectoris Combining Diabetes Mellitus

ZHANG Long, QIAN Hai-yan, WU De-wei, ZHENG Lei, ZHANG Li, YU Meng-yue.
Department of Cardiology, Luhe Teaching Hospital, Capital Medical University, Beijing (101100), China

YU Meng-yue, Email: yumy73@aliyun.com

Objective: To analyze the thromboelastography (TEG) outcomes in patients with stable angina pectoris (SAP) combining diabetes mellitus (DM).Methods: A total of 360 SAP patients treated in our hospital by percutaneous coronary intervention (PCI) from 2012-01 to 2013-06 were randomized into 2 groups: SAP+DM group, n=109 and SAP-DM group, n=251. Routine clinical examination and TEG test were performed and compared between 2 groups.Results: Compared with SAP-DM group, SAP+DM group showed the higher ratios of male gender, history of hypertension, hyperlipidemia and higher level of hs-CRP, all P＜0.05. Single regression analysis indicated that DM was related to adenosine diphosphate (ADP) inhibition rate (r=0.977, P=0.0001), not related to arachidonic acid (AA) inhibition rate (r=0.245, P=0.069). Multi regression analysis presented that with controlled relevant factors, DM was still related to ADP inhibition rate (r=0.862, P=0.0001). The major TEG parameters as R value, K value, α-angle and MA value were obviously different between 2 groups, P＜0.05, while the AA inhibition rate was similar, P=0.057. ADP inhibition rate was different between 2 groups, P=0.0001. The incidence of clopidogrel resistance was higher in SAP+DM group than that in SAP-DMgroup (34.7% vs 16.2%, P=0.001).Conclusion: The SAP patients combining DM were at hyper-coagulation status with higher incidence of clopidogrel resistance, who needed intensive post-operative anti-platelet therapy.

Stable angina pectoris; Diabetes mellitus; Thromboelastography; Arachidonic acid inhibition rate; Adenosine diphosphate inhibition rate

2014-02-10）

（编辑：漆利萍）

101100 北京市，首都医科大学潞河教学医院 心内科（张龙）；100037 北京市，中国医学科学院 北京协和医学院 国家心血管病中心阜外心血管病医院 心内科（钱海燕、 武德巍、 郑磊、 张丽、俞梦越）

张龙 主治医师 学士 研究方向为冠心病的诊断与治疗 Email：13811531858@163.com 通讯作者：俞梦越 Email：yumy73@aliyun.com

R541

A

1000-3614（2014）11-0875-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2014.11.005

方法： 随机抽取阜外心血管病医院2012-01至2013-06行冠状动脉造影并置入支架的稳定性心绞痛患者360例，按照是否合并2型糖尿病分为糖尿病组（n=109）和非糖尿病组（n=251），两组患者经常规术前检查、药物治疗和冠状动脉支架置入，入院后行常规检查及血栓弹力图检测。分析血栓弹力图各指标在两组间的差异。

结果: 糖尿病组年龄、男性占比例、高血压病史占比例、高脂血症占比例和高敏C反应蛋白显著高于非糖尿病组（P＜0.05）,单因素回归分析显示，糖尿病与二磷酸腺苷抑制率显著相关（r=0.977，P=0.0001）,与花生四烯酸抑制率相关性不显著（r=0.245，P=0.069）；多因素回归分析显示，在控制上述组间有统计学差异的各因素之后，糖尿病与二磷酸腺苷抑制率仍显著相关（r=0.862，P=0.0001）。两组患者的血栓弹力图主要参数，包括R值、K值、α角和Ma值均有显著统计学差异（P＜0.05）；花生四烯酸抑制率在两组间无显著差异（P=0.057），而二磷酸腺苷抑制率在两组有显著统计学差异（P=0.0001）；且糖尿病组氯吡格雷抵抗的发生率显著高于非糖尿病组（34.7% vs 16.2%，P=0.001）。

结论: 合并糖尿病的稳定性心绞痛患者呈现高凝状态，且氯吡格雷抵抗发生率高，提示冠状动脉介入术后需要加强抗血小板治疗以减少心血管事件。