溃疡性结肠炎的研究进展概况

柯红燕 冯义朝

（陕西省延安大学附属医院，陕西延安 716000)

✿综述及其他✿

溃疡性结肠炎的研究进展概况

柯红燕 冯义朝

（陕西省延安大学附属医院，陕西延安 716000)

【摘要】溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)是一种病因未明的全球最常见的慢性非特异性炎性肠病。病变主要损害直、结肠黏膜，临床主要表现明显，并发症多见。发病年龄多在20～50岁，为一些青壮年。近年来在我国的患病率也日益增高，严重影响了人们的生活质量和身心健康。本文就UC的相关发病机制及治疗进展进行综述。

【关键词】结肠炎；溃疡性；研究进展

溃疡性结肠炎确切的病因和发病机制仍不清楚，加上治疗难度大，是国内外学者们的研究热点。现代医学以传统的药物治疗为主，随着研究的不断开发，出现了一些新技术。

1　UC的相关发病机制

1.1遗传因素

在遗传学研究方面，根据基因组全面扫描、基因精细绘图等多项先进技术发现存在至少10余个易感区域、9个易感基因（如IBD1～9），但目前研究2、6号染色体为比较确定的易感区域。关于人类白细胞抗原（HLA）基因是否与UC有关，很多研究结果提示HLA-DR2与UC有一定相关性，此外HLA-DR15、HLA-B27等也与UC相关。大约70%的UC患者存在抗中性粒细胞胞浆抗体（AN-CA）。多药耐药基因（MDR-1）与UC病人糖皮质激素受体（GR）的表达相关。我国研究人员还探索出CTLA4基因与UC的免疫发病机制有密切关系。通过对双生子UC患病率的一系列研究，研究出同卵双生子的患病率远远高于异卵双生子，证明了UC患者具有遗传特性。Orholm等研究出UC病人的一级亲属得该病的概率高于一般人的10倍。现在流行病学调查结果显示，在欧美国家UC发病率达到世界最高[1]，而亚非国家相对于比较低，存在明显的地域差异。种族发病率调查研究结果显示，白种人发病率较黄种和黑种人高，存在明显的种族差异。

1.2感染因素

肠道是否健康取决于正常的宿主-微生物之间相互作用。特别是在结肠，其比任何其它器官都拥有更多量和多样的微生物[2]。与健康人相比，UC患者结肠样本的黏液存在显著的菌群改变，如致病菌的严重增多、常驻菌的逐渐减少、菌群构成比例大大改变。肠道免疫系统往往可以承受这些微生物损害负荷，一但耐受性遭到严重破坏便会成为UC发病的中心环节。目前有研究报道，UC患者可产生大量的抗肠道细菌抗体[3]。UC与病毒的感染也有一定联系，但其引发机制仍是学者们需要研究的热点。由于科学的不断进步，方法学有所突破，肠道菌群DNA/RNA分析方法的应用可以系统了解肠菌的组成，指纹图谱技术的应用可以了解肠菌的基因组。

1.3免疫因素

现在临床医学已经证实UC为自身免疫性疾病，UC其中发病原因之一即免疫调节异常。最主要的学说是Th1/Th2失衡，T淋巴细胞中Th1/Th2亚群及其分泌的细胞因子失衡是导致UC肠道黏膜受损的重要致病因素[4]。近年来研究显示，肠道菌群可作为自身抗原可诱导系统免疫耐受，改变了黏膜上皮屏障功能或通透性，致抗原移位从而激活黏膜的免疫系统；肠道黏膜保持稳态需要一种固有天然免疫应答，能对微生物区起到一定的控制性，这种固有免疫应答能被上皮和免疫细胞上的toll样受体（TLR）和核苷酸结合低聚反应结构域（NOD）样受体识别[5]。当这一识别过程发生异常，则会发生炎症；例外NOD2基因发生突变也会失去调节肠道黏膜免疫稳态的能力；相关信号发生传导改变，如激活NF-κB、MAPK的传导；以TH2型免疫应答为主活化引起的获得性免疫反应的异常，这些重要环节都可导致黏膜免疫反应。

总而言之，UC是由遗传决定的、肠腔内抗原刺激引发的、肠道黏膜天然免疫应答异常启动的肠道炎症，异常的黏膜免疫反应会使炎症放大、持续和慢性化[6]。

1.4环境因素

多项研究证实，消除环境中特殊的有害致病因子、预防环境垃圾污染和改变生活习惯等，对预防UC的发生发展有一定的好处[7]。大量吸烟、行阑尾切除术后、肠道数次感染者容易发生UC；饮淡茶、纯母乳喂养是UC的保护因素；在一些高学历与城市人群中UC患者还比较多见。

1.5饮食因素

特别是肉类、蛋白质等的摄入量明显增加，膳食纤维类等食品的摄入量逐渐减少，UC患病率呈日益增长的趋势。与此同时，一些食品中含有糖分、胆固醇、动物脂肪、硫及硫酸盐等，这些饮食成分均与UC的发生存在一定的相关性。因此，饮食因素是UC发病的危险因素之一。

2　UC的相关治疗

2.1氨基水杨酸类

氨基水杨酸类药物的主要治疗机制是通过阻止天然杀伤细胞（NK）的活性作用，干扰花生四烯酸代谢，抑制白三烯及前列腺素样物质的生成，清除氧自由基等[8]，从而能起到抗菌、消炎及免疫抑制等作用。

SASP是治疗本病的常用药物。其由5-氨基水杨酸（5-ASA）和磺胺吡啶（SP）两种成分结合而成。适用于轻、中型患者或经糖皮质激素治疗后缓解的重型患者。其药物副作用主要由磺胺吡啶（SP）引起的毒性反应如恶心、呕吐、头痛、溶血反应引起的贫血、叶酸吸收不良症、粒细胞减少症及过敏反应引起的皮疹等。约1/3的患者不能耐受这些不良反应，因此该药在临床上的长期大剂量应用受到了限制。5-ASA由SASP口服后到达结肠分解而成，是柳氮磺胺吡啶的有效成分。该药是治疗轻、中度UC的主要药物，也是维持UC缓解期最有效的药物[9]。大量研究发现直接口服5-ASA，其在小肠近段就被大部分吸收，到达结肠浓度低，因此常常达不到治疗的目的。现在最新研制成功的制剂力图控制5-ASA进入消化道后不在小肠被吸收和代谢，从而提高在结肠的有效浓度，并能降低毒副作用。本药剂型多采用缓释或控释剂型如亚萨科、莎尔福和肠溶片剂型如美沙拉嗪，还有各种局部用药，如灌肠剂、凝胶剂、泡沫剂及栓剂。4-ASA治疗机制和不良反应基本类似于5-ASA。

2.2肾上腺糖皮质激素(GCS)

肾上腺皮质类固醇激素是目前治疗UC最快速有效的经典临床用药，主要治疗机制为降低毛细血管通透性，抑制免疫反应，稳定细胞及溶酶体膜，减轻TNF-α介导的细胞毒性，减少巨噬细胞及中性白细胞趋化活性，能抑制磷酸酯酶A，阻止细胞膜磷脂中结合花生四烯酸转化为游离型，从而使白三烯、前列腺素、血栓素等引起的炎症介质减少，是单一最为有效的抑制急性发作期活动性炎症，使临床症状得以缓解[10]。GCS主要适用于对SASP、5-ASA疗效不佳的轻、中型UC患者，对控制重型活动期患者和急性暴发型患者特别有效。可以全身或局部用药，近期疗效佳，有效率可达90%。临床常用药物包括促肾上腺皮质激素（AcTH）、氢化可的松、氢化可的松琥珀酸钠、泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙等；新型制剂包括布地奈德、二丙酸倍氯米松、巯基可的松异戊酸酯等。

2.3免疫抑制剂

通过不同反应机制如抑制T淋巴细胞的激活和增殖，降低T细胞毒性的作用，抑制免疫反应性炎症。该药起效速度较慢，毒性也比较大，最严重的不良反应是骨髓抑制，例外为头痛、肌肉酸痛、恶心、呕吐、发热、肝炎、皮疹和胰腺炎等，在临床上应用受到了一定的限制[11]。常用药物包括环孢霉素A（CsA）、他克莫司、硫唑嘌呤（Aza）、6-巯嘌呤(6-MP)、甲氨蝶呤(MTX)及FK506等。

2.4生物制剂

抗肿瘤坏死因子（TNF-α）是由T细胞和巨噬细胞分泌的，能够导致UC发生、发展及转归的重要细胞因子，在UC患者的血清、尿液和粪便中可发现其浓度升高。TNF-α的单克隆抗体代表药物如英夫利昔(IFX)，近10年来其对UC的疗效和安全性是值得肯定的，目前已经成为治疗UC的二线药物。主要对激素和免疫抑制剂治疗无效或不能耐受及中、重型UC，且不适宜做手术者有效。其他生物制剂包括阿达木及聚乙二醇化西他丽珠。

2.5抗生素及益生菌

轻、中度UC一般不必使用抗生素,重度UC或伴有严重并发症的中毒性巨结肠病变须用抗生素。临床上比较多见药物为青霉素类、头孢类、喹诺酮类、甲硝唑或替硝唑等。

益生菌作为无致病性的微生态制剂，治疗UC的主要机制是拮抗致病菌，改善肠道内的菌群失调，营养肠道，构成菌膜防御屏障，提高抗炎因子水平，诱导免疫耐受，从而促进正常肠道黏膜功能的恢复，达到治疗UC的目的。常见的微生态制剂包括：益生菌、益生元及合生元。

2.6中药治疗

中医学辩证认为活动期UC属湿热蕴肠型，故以清热燥湿解毒为主，可用黄芩汤、白头翁汤或葛根芩连汤加减；缓解期UC属脾虚湿恋型，主张以健脾益气为主，如理中丸、归芪六君汤或安肠止泻汤化裁。局部灌肠给药，如锡类散灌肠对轻、中度UC的疗效也得到了肯定。其他疗法如药物贴脐法、药穴结合、艾灸疗法、按摩疗法、埋线疗法及烟雾疗法等均可为中医治疗UC提供新的思路和方法。

2.7手术治疗

对于一些经内科治疗无效、大出血、肠梗阻、肠穿孔以及结肠的高度异型增生或癌变等，应采取外科手术治疗。常用的术法有全结直肠切除术、全或次全结肠切除术和回肠J-囊袋肛门接合术(IPAA)。

2.8高压氧治疗

高压氧（HBO）疗法作用机制:提高肠道黏膜的氧供，利于血管收缩，抑制肠腔内厌氧菌繁殖，增加肾上腺皮质激素的分泌，从而抑制机体的抗结肠上皮抗体和细胞免疫反应的产生，阻断UC的发生发展[12]。HBO联合常规药物治疗UC，其疗效明显高于常规药物治疗。

2.9介入治疗

李艳等用头孢他啶2.0g、庆大霉素240000U、甲基泼尼松龙800～1000mg分别注入200ml生理盐水中，然后用高压注射器分别灌注肠系膜上动脉，整个过程持续40分钟。结果显示总有效率达91.30%，与对照组有显著差异性。

目前抗炎和调节免疫反应是治疗UC的主要方法，但单一药物长期治疗是不可行的。随着对UC研究的不断深入，新剂型、新药物及新疗法已经进入药物市场，使该病的疗效和预后得到进一步改观。目前医学新技术如生物靶向治疗、干细胞移植也逐渐引入临床应用，可以想见，在不久的将来对于这种难治疾病我们必定能够战而胜之。

参考文献

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［11］朱芳丽，李秀荣，张晓岚.重度溃疡性结肠炎的治疗进展［J］.临床药物治疗杂志，2010，8(1):33-37.

［12］汪雪琦.高压氧联合柳氮磺胺吡啶治疗溃疡性结肠炎疗效观察［J］.医学信息(中旬刊)，2011，24(1)：119.

作者简介：柯红燕，1985年生，女，汉族，湖北黄石人，硕士研究生。通讯作者：冯义朝。