产后出血药物治疗进展

张 力

(四川大学华西第二医院，四川 成都 610041)

产后出血迄今仍然是全球孕产妇死亡的首要原因，世界卫生组织收集的数据表明，2013年全球孕产妇死亡人数为289 000人，产科出血仍然占死因第一位(27%)[1]。且近年各国文献还表明，产后出血和严重产后出血的发生率呈持续增长趋势[2-3]。产后出血的处理包括药物治疗、子宫按摩或按压、保守性手术、血管栓塞、子宫切除等方法[4-5]。其中药物配合子宫按压是最基本的处理方法，如果这一步做好了，往往可以避免以后的手术干预。但临床恰恰是在药物的应用指征和方法上存在较多问题。近年来药物治疗产后出血有不少进展，除了传统的缩宫素等宫缩剂被重新评价外，许多新型的药物和制剂已在临床应用。本文就治疗产后出血药物的研究进展做一综述。

1 缩宫素

缩宫素(催产素，oxytocin)是最传统最常用的增强宫缩的药物，一直是预防和治疗产后出血的一线药物。缩宫素通过与子宫平滑肌上受体结合而发挥作用，受体在子宫底和子宫体分布多，在子宫下段分布少，故缩宫素对宫底宫体作用强，而对子宫下段作用弱[6]。缩宫素可以肌内注射或静脉给药，静脉滴注立即起效，但半衰期仅1～6 min，故需持续给药；肌内注射3～5 min起效，作用可持续30～60 min[7]。

关于缩宫素的预防性应用，Cochrane 2013年更新了2001年的系统评价[8]，指出：与安慰剂相比，任何剂量预防性应用缩宫素均显著减少产后出血的发生率和需要治疗性应用宫缩剂的比率；为达到最佳效果，建议作为积极处理第三产程的重要措施来预防性应用缩宫素，即在胎儿娩出后以10 U静脉滴注(10 U缩宫素加入500 mL晶体液，滴速100～150 mL/h)；如果不能静脉给药，可以肌注。并指出今后研究趋势是：需要更多的安慰剂随机对照或双盲试验来提高数据的可信性，包括评估有效剂量、用药时机、给药途径等；另外需要更多在中低收入国家的研究。

一旦发生产后出血，就应该治疗性应用缩宫素，我国产后出血防治指南推荐的方法是[9]：先10 U肌内注射或宫壁注射，以后10～20 U加入500 mL晶体液静脉滴注，常规给药速度250 mL/h。按照这个速度输液，某些患者如心脏病、重度子痫前期等可能不能耐受，这类特殊患者可以用40 U缩宫素加入500 mL晶体液中，用静脉泵以50 mL/h左右的速度输注，以减少液体用量，延长维持时间。

应用缩宫素的注意事项有：①避光并低于20 ℃保存。②因缩宫素有受体饱和现象，24 h总量应控制在60～80 U[9]。③缩宫素应用相对安全，没有明显的禁忌证，不良反应少见，但大剂量应用时可引起高血压、水潴留和心血管副作用。应特别注意：椎管内阻滞(腰麻和硬膜外麻醉)和全麻的剖宫产患者，快速静脉推注未稀释的缩宫素可导致严重低血压和(或)心律失常[7]。临床上还有相当数量的产科医生习惯于一次性大剂量应用缩宫素，比如20 U宫壁注射，再加20 U静脉注射，这种用法不符合用药原则，应引起高度重视。

2 卡贝缩宫素

卡贝缩宫素(carbetocin，商品名巧特欣)属于长效缩宫素制剂，静脉给药2 min起效，半衰期40 min，其临床和药理特性与缩宫素类似，也是与子宫平滑肌的缩宫素受体结合而发挥增强宫缩作用的。最近有学者使用宫内压力传感器对产后子宫收缩指标进行定量研究表明，应用卡贝缩宫素者子宫收缩的振幅和频率均高于应用缩宫素者，且持续时间也更长[10]。

临床上对卡贝缩宫素的研究集中在选择性剖宫产患者，经阴道分娩者给予卡贝缩宫素治疗的高质量研究较少。Cochrane 2012年更新了2007年的系统评价[11]，指出：剖宫产患者应用卡贝缩宫素比应用缩宫素更有效，可以显著减少需要治疗性应用宫缩剂和子宫按摩的比例；以后的研究在于评价卡贝缩宫素的经济-效益比，因为卡贝缩宫素的优势就是维持时间长而更有效、单次给药使用便捷，但价格贵。

目前卡贝缩宫素适用于硬膜外或腰麻下的选择性剖宫产术中以预防子宫收缩乏力和产后出血；推荐用法是剖宫产胎儿娩出后，缓慢地在1 min内单剂量静脉注射100 μg。Khan等[12]研究表明，90%以上患者使用卡贝缩宫素的平均有效剂量为14.8 μg，尚不到目前常规推荐剂量的1/5，因此今后有可能在用药剂量上做一些调整。注意事项：①需在2～8 ℃冷藏保存。②对于急诊剖宫产、全麻下剖宫产或产妇有明显的心脏病、高血压、凝血疾病或肝肾和内分泌疾病(不包括妊娠期糖尿病)的情况使用卡贝缩宫素还没有进行充分研究。③单剂量注射卡贝缩宫素无效者，不能重复给药；但可给予缩宫素、前列腺素等进行更进一步治疗。

3 卡前列素氨丁三醇

卡前列素氨丁三醇(hemabate，商品名欣母沛)属于前列腺素(prostaglandin,PG)类制剂，是15-甲基PGF2α衍生物，能引起全子宫强有力的收缩。肌内注射后3 min起效，达峰时间15～30 min，一次注射后作用约可维持2 h。其适应证是作为二线药物，用于常规处理方法(静脉滴注缩宫素和子宫按压)无效的宫缩乏力所致的产后出血。用法为250 μg深部肌内注射或宫壁注射，若需要可间隔15～90 min重复给药，总量不超过2 mg。关于用药时机，临床经验表明用药越早效果越好，有研究者建议应用缩宫素15 min无效后立即使用[13]。注意事项：欣母沛需2～8 ℃冷藏保存，不良反应主要是暂时性的呕吐和腹泻，可以在用药前或用药同时预防性给予止吐剂和止泻剂，但也有个别病例出现严重不良反应的报道。哮喘和青光眼者禁用，心脏病和高血压等慎用。

欣母沛1984年上市，大量研究证明了其有效性和安全性。欣母沛增强宫缩的作用强于缩宫素，尤其是对子宫下段同样有效，但价格贵，在如何合理选择上有较多研究，其中多项随机对照研究表明[14-16]：在常规剖宫产应用欣母沛并不比缩宫素更有效；但在产后出血高危患者(如前置胎盘、多胎妊娠、羊水过多、巨大儿等)剖宫产中联用欣母沛和缩宫素预防产后出血，比单用缩宫素更有效。因此有研究者建议在高危患者欣母沛可直接作为第三产程的预防性用药[16]。

4 米索前列醇

米索前列醇(misoprostol)是PGE1的衍生物，可引起全子宫有力收缩。口服吸收迅速，达峰时间15 min，半衰期36～40 min。Cochrane 2012年更新了2007年的系统评价[17]，指出：与安慰剂相比，口服或舌下含化米索前列醇片可减少严重产后出血和输血的风险，但应用该药后发生寒战和体温升高(38 ℃)的风险显著增加，且与剂量相关；今后的研究重点是找到最低有效剂量和最佳给药途径。

在米索前列醇的应用上，WHO投入了大量经费进行研究。缩宫素的不稳定性和需要注射给药限制了其在资源匮乏地区的应用；米索前列醇不需冷藏、口服用药且费用低廉的优点适合其在产后出血和孕产妇死亡发生率最高且卫生条件最差的非洲和南亚国家。大量研究表明在这些地区应用米索前列醇(可以在家中由产妇自己或卫生保健人员应用)替代缩宫素是可行的，可以降低产后出血的发生和孕产妇死亡[18-20]，这同样适合于我国边远落后地区。

我国产后出血防治指南指出米索前列醇的应用指征为[9]：当缺乏缩宫素，或应用缩宫素效果不佳而又缺乏欣母沛时，可以考虑应用米索前列醇预防和治疗产后出血。用法为：200～600 μg单次顿服或舌下给药，对于麻醉下的患者，可以采用直肠给药途径。注意事项：高血压、活动性心肝肾病慎用，青光眼、哮喘及过敏体质者禁用。

5 卡前列甲酯

卡前列甲酯(商品名卡孕栓)系我国20世纪80年代初研制，是15-甲基PGF2α衍生物。2013年版专家共识的推荐用法为[21]：胎儿娩出后，舌下含化1枚(1 mg)，或用手指将1枚药栓置于阴道前壁下1/3处或后穹隆或直肠内3～4 cm，按压2 min，待药栓溶化后再缓慢取出手指，避免将药栓带出；必要时可重复给药，总量不超过3 mg。关于其疗效，目前文献尚有限，缺乏高质量的随机对照研究证据。

6 益母草注射液

益母草注射液是成都第一药业有限公司研发的中草药制剂。2007年4～8月，全国15家三级医院联合进行多中心随机对照研究表明：益母草有缓慢但持续的缩宫效果，和缩宫素联合应用对预防产后出血具有一定的价值[22-23]。用法是胎儿娩出后，宫体或肌内注射1 mL (20 mg)。该药物安全性良好，副作用少见，尚无严重副作用和变态反应报道，适合作为加强宫缩的辅助用药，尤其是有前列腺素类禁忌证的患者。

7 垂体后叶素

垂体后叶素由猪牛羊等动物脑垂体后叶制备，对平滑肌有强烈收缩作用，可使小动脉及毛细血管收缩，同时也有兴奋子宫平滑肌的作用。垂体后叶素临床常用于肺、支气管出血和消化道出血，目前用于治疗产后出血的文献尚有限，尚需高质量的随机对照研究证据。文献报道的用法为[24-26]：将垂体后叶素6 U加入生理盐水中配制成混合液10 mL，然后在胎盘剥离面局部多点注射，每点注射1～2 mL(避免血管内注射)，一般注射5～10点；用药3～5 min显效。若再出血可继续注射至无出血为止，最大剂量不超过12 U。

8 钙剂

钙离子(Ca2+)即凝血系统中凝血因子Ⅳ，在血液凝固的多步反应中起催化激活功能，对血液凝固有重要作用；同时Ca2+在神经和肌肉之间的兴奋-收缩耦联过程中发挥着关键的作用，控制着肌肉收缩的起动和舒张的终止。因此在产后出血时，补充Ca2+一方面可以促进子宫平滑肌收缩，压迫闭合血管；另一方面可以促进胎盘剥离面血窦血栓形成，达到止血的目的。秦利等[27]的研究发现，提高产妇血清Ca2+水平可有效减少产后出血量，建议对产前Ca2+水平低于正常尤其是低于1.05 mmol/L者可静脉推注10%葡萄糖酸钙以预防产后出血的发生。还有研究表明，在使用缩宫素或前列腺素制剂时联合静脉滴注葡萄糖酸钙，能起协同作用，可有效减少产后出血量[28]。钙剂常规用法为：胎儿娩出后，子宫收缩欠佳时，10%葡萄糖酸钙10～20 mL加入100 mL生理盐水静脉滴注。

9 氨甲环酸

为抗纤溶药物，其化学结构与赖氨酸相似，能与纤溶酶和纤溶酶原上的纤维蛋白亲和部位的赖氨酸结合部位强烈吸附，竞争性阻抑纤溶酶、纤溶酶原与纤维蛋白结合，从而抑制由纤溶酶所致的纤维蛋白降解和溶解，起到止血作用。其应用于产后出血的原理是：分娩时由于胎盘与子宫的分离，孕期主要来源于胎盘的纤溶酶原激活物抑制剂迅速减少，造成组织纤溶酶原激活物的活性相对增高，使第三产程存在纤溶系统的相对亢进或者异常活跃；因此抗纤溶药物氨甲环酸可以减少第三产程纤溶亢进引起的出血。用法为：胎儿娩出后，从莫非滴管缓慢注射氨甲环酸针剂1 g。

在疗效和安全性方面，随机对照研究表明氨甲环酸可有效减少产后出血量和降低产后出血发生率，不会增加血栓栓塞症的风险[29-30]。这是因为第三产程纤溶系统亢进的状态约持续6～10 h，氨甲环酸达峰时间15 mim，半衰期短(1.9 h)，无持续作用，且不影响血管壁上的纤维蛋白原活性，因而不影响凝血系统。

10 重组活化因子Ⅶ

重组活化因子Ⅶ(rFⅦa)商品名诺其(NovoSeven)，是一种新型的止血剂，非常昂贵，最初用于治疗存在有因子Ⅷ(FⅧ)和因子Ⅸ(FⅨ)抑制物的先天性血友病和继发性血友病患者的自发性或手术性出血，现已广泛应用于各种伴有DIC的难治性出血。

在严重产后出血的应用中，目前的文献局限于病例报道和非对照研究[31-33]。Franchini等[34]的综述总结了文献报道的272例严重产后出血患者应用rFⅦa的资料，平均用量81.5 μg/kg，成功率85%。文献建议在宫缩剂配合子宫按压无效且无血可输或拒绝输血时、严重并发症出现之前或子宫切除前尽早使用。应用前应维持患者体温正常、血液pH值≥7.2、血红蛋白>70 g/L、国际标准化比率(INR)<1.5、纤维蛋白原≥1 g/L、血小板≥50×109/L。根据文献总结，严重产后出血可首次给予rFⅦa 60～90 μg/kg，如果无效可在30 min内按照70～90 μg/kg给予第二剂，若仍然无效考虑行子宫切除术。

总之，预防和治疗产后出血药物众多，但如何正确选择和规范应用是关键，特别要注意应用的个体化原则[35]。缩宫素是一线药物，对每位产妇都应该预防性应用缩宫素，并要注意正确的使用方法；同时可以考虑产后短时间内单次应用氨甲环酸减少第三产程纤溶亢进引起的出血。选择性剖宫产术中可以考虑单次应用卡贝缩宫素代替缩宫素持续静脉滴注以预防产后出血，而产后出血高危产妇可以在应用缩宫素同时联合应用欣母沛。缩宫素无效后的二线药物是前列腺素制剂，首先考虑欣母沛，没有时考虑米索前列醇或卡孕栓；心脏病等不太适合前列腺素制剂的患者可考虑联用益母草注射液。最后，对于难治性产后出血患者，可考虑应用垂体后叶素或rFⅦa。需要强调的是，在药物治疗的同时，应该配合子宫按摩或按压，并考虑及时的手术干预，以减少产后出血导致的严重后果。

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