温敏性水凝胶的研究进展

邹晓燕 综述，吴敬波 审校

温敏性水凝胶是一类对温度变化敏感的智能型高分子聚合物凝胶材料，其可随着用药部位的温度变化发生相转变形成非化学交联的凝胶，温度改变后氢键或疏水作用随之改变，导致聚合物的物理性状发生改变，即其在较低温度时呈能流动的液相溶胶，此时载药的凝胶材料可被注射到靶组织，当温度升高至一定程度时即变为不能流动的半固态凝胶，当注射进入体内某部位后可填充于组织间隙，在体内迅速发生相转变，在注射的部位形成不能流动的半固态凝胶，从而达到延长药物在用药部位的停留时间，因此提高了药物的疗效，是目前研究较为广泛的一种高分子聚合物材料。利用水凝胶的这种特性，其作为一种可控缓释载药系统广泛用于肿瘤的治疗以及组织的修复等。下面就从温敏性水凝胶的分类及其在肿瘤方面的应用进行综述。

本文主要按高分子材料的种类分类来展开论述，分为天然聚合物和合成聚合物。天然聚合物包括纤维素及其衍生物，甘油磷酸、壳聚糖、木聚糖等，合成聚合物包括N-异丙基丙烯酰胺类聚合物、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、聚氧乙烯-聚乳酸羟基乙酸共聚物等。

1 天然聚合物热敏性水凝胶

1.1 壳聚糖 壳聚糖是一种由甲壳素组成的多糖，而甲壳素也是第二最丰富的天然衍生聚合物［1］，壳聚糖由壳质的N-乙酰基-D-葡糖胺多糖脱乙酰化得到。单独的壳聚糖是不具有温敏性能的，在壳聚糖溶液中加入甘油后即具有温敏性能。甘油（GP）的功能主要是在较高的温度下在壳聚糖之间形成较强的氢键从而使壳聚糖黏附在一起而形成凝胶，这种壳多糖/GP系统被作为一种载药系统用于载骨形态发生蛋白（BMP）以用于软骨再生。载骨形态发生蛋白（BMP）水凝胶系统皮下注射于啮齿动物的异位模型，在植入后观察软骨的形成，这种壳聚糖/GP凝胶材料的凝胶时间大概需要10 分钟，当需要快速凝胶化时这种材料并不是最理想的。为了提高这种材料的凝胶性能，我们采用壳聚糖氯化物、壳聚糖衍生物，因为这些物质比壳聚糖具有更好的溶解性，因这种水凝胶的凝胶时间仅需1 分钟左右而被广泛用来载胰岛素。胰岛素从载胰岛素壳聚糖氯化物/GP 凝胶材料释放出仍能保持其完整性因而有望用于糖尿病的治疗［2］。

由于壳聚糖/GP 凝胶材料载蛋白质与其他低分子药物时具有较快的药物释放率，几乎在几小时内药物基本全部释放，因而在药物缓释应用方面受到限制。

为了实现蛋白质物质的持续释放，Gordon等［3］将硅纳米颗粒（SNP）封装鸡卵清蛋白载在壳聚糖/ GP水凝胶内，水凝胶则表现出了相对缓慢的释放曲线；在第14 天时，仅有40%释放出来。加入硅纳米颗粒（SNP）之后的缓释机制可能是由于硅纳米颗粒（SNP）和蛋白之间的相互作用而延缓了其释放。

1.2 透明质酸 透明质酸（HA）是细胞外基质中可降解的糖胺聚糖（ECM），具有良好的生物相容性与生物降解性，在高含水量情况下极易形成凝胶，已被广泛地用作药物递送载体。然而，透明质酸不具有温敏特性。

透明质酸水凝胶可以通过嵌段共聚物透明质酸的物理或化学修饰生成。嵌段共聚物是一类含PEO-PPO-PEO 的共聚物。Hsu 等［4］通过移植的方法化学修饰透明质酸/嵌段共聚物，合成的水凝胶可用于载顺铂和卡铂抗癌药物。证实了透明质酸/嵌段共聚物水凝胶用作载药系统的可行性。

1.3 纤维素 纤维素是一种植物细胞壁的基本元素，是一种与β-（1,4）-D-葡萄糖作为重复单元的直链聚合物，也是世界上最丰富的天然衍生聚合物。纤维素已广泛用于创伤修复与皮肤组织工程。通过化学修饰引入疏水基团使纤维素具有了温敏性能，因而被作为一种载药系统。

化学修饰与调配是合成纤维素温敏性水凝胶的一种方法。壳多糖和藻酸盐这两种天然聚合物常常用于与温敏纤维素水凝胶混合，壳聚糖/羧甲基纤维素（CMC）水凝胶显示出双重敏感性即pH 与温度敏感性［5］。这种凝胶体系在不同的pH与温度条件下可被用作一种载药系统。藻酸盐/羟丙基甲基纤维素（HPMC）的水凝胶被用于肝素释放，持续释放时间长达400小时，显著长于纯HPMC水凝胶。不同的合成聚合物与纤维素混合以调节其药物释放特性。比如，聚N-乙烯吡咯烷酮（PVP）与CMC混合形成的体系释放牛血清白蛋白（BSA）。这种水凝胶具有pH与温度的双重敏感性，在酸性环境下（pH 1.2）其热转变温度在24～29℃之间，但是在基准条件下不具有热转变。随着pH 从酸性增加到基准条件可观察到BSA 的释放率是逐渐增加的，而降低释放温度则降低释放速率。

2 合成温敏性水凝胶

许多天然衍生聚合物为基础的热敏性水凝胶，用于药物递送，但并不是大多数合成聚合物都适合作为载药系统。大多数天然聚合物组成的多肽或糖环进一步化学修饰的能力是有限的，由于药物传递应用的差异性，天然聚合物可能并不能满足所有特殊应用的要求。合成温敏性水凝胶则能克服天然聚合物凝胶的局限性，更适合作为药物传递系统。

2.1 普兰尼克水凝胶 普兰尼克，也命名为泊洛沙姆，是PEO-PPO-PEO共聚物的商品名。在低温下，亲水性PEO共聚物间的相互作用使共聚物形成溶胀状态（溶胶），在升高的温度情况下形成凝胶。普兰尼克已被广泛用于递送药物，如抗癌和抗血栓形成药，例如多西他赛，在体外实验小鼠乳腺癌和卵巢癌动物模型中，与游离多西他赛相比，多西他赛包封在普兰尼克F127 材料中则表现出较高的细胞毒性，由于多西他赛从F127材料中缓慢持续释放因而取得了持续治疗的效果。在体内实验中，局部药物的浓度在瘤内注射11天后仍然维持在有效药物浓度水平。这些实验结论表面，普兰尼克F127 材料在作为抗癌药物载药系统是很有前景的。

普兰尼克共聚物形成的水凝胶在生理条件下是不太稳定的，该水凝胶具有快速溶解速率，因此，普兰尼克水凝胶长期给药受到限制。为了增加其稳定性，一种较好的方法就是用化学交联的水凝胶。在化学交联之前，可交联的基团如丙烯酸酯和硫醇基团被引入两端，我们发现这种化学交联作用不仅增加了水凝胶的稳定性，而且延长了药物在水凝胶里的保留时间。

除了快速溶解，普兰尼克水凝胶的弊端还包括机械强度较低和非降解性。普兰尼克水凝胶的聚醚链在体外和体内不容易降解，因此普兰尼克水凝胶是不可降解的，这限制了其应用。

2.2 PEG-聚酯温敏性水凝胶 PEG-聚酯温敏性水凝胶是可生物降解的，是通过连接可生物降解的聚酯链在PEG末端合成的。聚酯共聚物可以用来合成温敏PEG 和基于聚酯的水凝胶，包括聚（丙交酯-共-乙交酯）和聚（己内酯-co-乙交酯）。二嵌段共聚物如甲氧基封端的PEG-PCL（MPEG-PCL）和甲氧基封端的PEG-b-聚（己内酯-co-丙交酯）（PCLLA）也具有温敏性。Jeong等［6］通过合成PLGA-G-PEG共聚物发现在改变PEG比率时其热转变温度为15～45℃。

除了聚酯-聚乙二醇（PEG）-聚酯和聚乙二醇（PEG）-聚酯的结构，许多其它结构也显示了温敏性能，比如，对于随机引入对二恶烷酮（DX）、PLA-PDX-PEG的PEG-PLA嵌段共聚物都是具有温敏性能的。因而常常用来载BMP。使用类似的聚合方法，pH值的灵敏度可以被引入到PEG的聚酯凝胶中。例如，pH反应磺胺二甲嘧啶低聚物（SMO）偶联成聚（己内酯-co-丙交酯）-聚乙二醇-聚（己内酯-co-丙交酯）（PCLA-PEG-PCLA），形成共聚物SMO-PCLA-PEG-PCLA-SMO，这种聚合物显示双重敏感性（即pH和温度）。在pH为8.0时聚合物溶液保持其溶胶状态，但在生理条件下（pH 7.4 和37℃）即变成凝胶状态。与非pH敏感的聚合物比较，SMO-PCLA-PEG-PCLA-SMO 水凝胶由于SMO 的缓冲作用，其降解速率是相对缓慢的。由于PLA、PGA、PCL以及它们的共聚物的降解产物是酸性的，其在体内可能会引起严重的炎症反应，因而PEG 和聚酯温敏性水凝胶的应用是受限的［7］。

3 温敏性水凝胶在肿瘤方面的应用

局部化疗药物的缓释作用被认为是一种治疗癌症潜在的方法。与传统的化疗途径比较，水凝胶具有更好的靶向性和药物的持续作用，温敏性水凝胶可以作为药物载体。尽管目前还没有商业化的产品在市场上，但到目前为止，温敏凝胶在癌症治疗方面正在积极探索研究中。温敏性水凝胶，特别是普兰尼克共聚物，在肿瘤细胞对多药耐药作用的响应方面已显示出显著的改变，这是目前肿瘤治疗研究最大的阻碍。普兰尼克共聚物和肿瘤细胞之间的相互作用已被研究，目前认为该机制是两亲共聚物在细胞膜内合并。为了进一步提高癌细胞的敏感性，多不饱和脂肪酸如亚油酸（LA）被结合到普兰尼克共聚物中。亚油酸结合的普兰尼克水凝胶在载紫杉醇时显示出显著的细胞毒性和细胞周期停滞现象［8］。

除了普兰尼克水凝胶，其他温敏性的水凝胶也可用作化疗药物的载药系统。Yu 等［9］合成了一系列的PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物，并用它们来传递聚乙二醇化抗癌药物喜树碱。Regmi等［10］使用PNIPAAm铁氧化物的复合物通过应用相同的交变磁场在肿瘤部位控制抗癌药物米托蒽醌的释放的可行性。

对于癌症的治疗，温敏性水凝胶也可载血管生成抑制药物以限制肿瘤细胞营养物和氧供应，使肿瘤细胞的生长受到抑制。Cho 等［11］将血管生成抑制剂2-甲氧基雌二醇载入到温敏性聚（有机磷腈）凝胶中，该抑制剂从水凝胶中持续缓慢释放，即使在相对较低的初始载药浓度下所释放的抑制剂也表现出显著的抑制血管生成的效应。

4 结束语

可注射温敏性水凝胶聚合物是理想的药物释放载体，在不加有机交联剂的情况下，其水溶液在生理温度下形成原位凝胶，可以负载多种治疗剂，比如抗癌药物等。但是，为了实现其临床应用，温敏性水凝胶形成的动力学、凝胶基体的吸收、力学强度、降解产物的毒性和排出体外的途径等均需进一步深入研究。

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