Th17细胞与病毒性肝炎的相关性研究进展

周 麒，张建军

肝脏不仅发挥各种新陈代谢的作用，而且发挥了重要的免疫功能。肝脏的免疫功能与疾病的发生有密切相关性，其中CD4+T 辅助细胞在这个过程中扮演着及其重要的角色。CD4+T 辅助细胞在适应性免疫中非常重要，它们为抗原提呈细胞和CD8+细胞毒性淋巴细胞提供帮助，从而启动和推动适应性免疫应答。激活CD4+T 细胞对于消除入侵的病原体有非常重要的作用，但同时它们也会对机体自身多种抗原产生应答，进而导致了自身免疫性疾病的发生。为了避免这种情况的发生，CD4+T辅助细胞的分化以及激活必须进行严格的管理。本文拟对CD4+辅助细胞各亚群的分化过程和相互之间的关系，以及Th17 细胞及其相关细胞因子在病毒性肝炎中的作用做一综述。

1 CD4+辅助细胞不同亚群的分化过程及相互之间的关系

根据表达的转录因子和分泌的细胞因子的属性，将CD4+T 辅助细胞分为Th1、Th2、Th17 以及Treg 细胞四个主要的亚群。为了更好的认识Th17 细胞，首现介绍Th1、Th2和Treg细胞及其相互关系。

Th1的特征性表现是分泌INFγ，INFγ是激活巨噬细胞和细胞内病原体免疫防御所必需的促炎因子。Th2 主要分泌IL-4、IL-5 和IL-13。Th2 在过敏反应和细胞外病原体和寄生虫的清除中发挥重要作用。Th1细胞的分化，一方面通过IL-12的诱导，另一方面通过IFNγ的强化。Th2 细胞的分化则依靠IL-4 的参与［1］。Th1 和Th2 细胞又是通过其特征性细胞因子相互制约。IL-12 抑制Th2 的分化，同时IL-4 又抑制Th1 细胞的分化。在转录水平，Th1极化因子诱导的转录因子是T-bet 和STAT4。Th2 转录因子 为GATA3 和STAT6［2］。Treg 细胞是CD4+T 辅助细胞特殊的亚型。它以表达细胞转录因子FOXP3 和STAT5 为特征［3］。它能够控制T细胞效应器的应答，进而防止自身免疫反应的发生。活化的Treg细胞能产生抗炎因子IL-10和TGF-β，抑制功能性免疫应答。Treg 细胞的分化是由TGF-β诱导的，但是炎细胞因子IL-6是其抑制因素，见图1。

图1 CD4+辅助细胞各亚群的分化过程和相互之间的关系

近期，人们发现了一群区别于Th1、Th2细胞的效应性T 细胞亚群—Th17 细胞。Th17 细胞由初始CD4+T 细胞分化而来，主要分泌IL-17、IL-21、IL-22、IL-6 及TNF-α。目前关于Th17 细胞分化的研究，已经获得许多有意义的发现。研究发现Th17 与Th1、Th2 细胞的分化机制，分化路径完全不同［4-5］。关于Th17 细胞的分化，以前研究认为IL-23 是Th17 细胞分化的促进者，然而研究发现,IL-23虽然能促进IL-17的表达，增强Th17细胞的效应，但是并不是促进Th17分化的因素。IL-23 缺陷并不能影响Th17 细胞的分化。三个独立小组得到同一结论，TGF-β是初始CD4+T 细胞分化成为Th17 的始动因素［6-8］。TGF-β基因敲除或T 细胞中TGF-β标志缺乏的小鼠可产生严重的免疫病理改变。在不存在IL-23的情况下，TGFβ仍然可以大量诱导Th17 细胞的产生，同时还发现缺乏TGFβ的小鼠体内Th17 细胞明显减少。同时研究也发现，当环境中缺乏IL-6 时，单独存在的TGF-β并不能诱导初始型T 细胞向Th17 细胞分化，而是促使其向表达Foxp3 蛋白的Treg 细胞分化。据此研究也明确了TGF-β和IL-6的共同存在是Th17细胞分化启动的必要条件。尽管IL-6在Th17细胞分化中的作用得到确认，但最近也发现了不依赖IL-6的细胞分化途径［9］，IL-21一个与IL-2同属一个家族的细胞因子也可以与TGF-β一起诱导Th17 的分化［10-11］。孤儿核受体t（Orphannuclearreceptor t，ROR t）是其关键性的转录因子。

Th17细胞的分化与Treg细胞的诱导存在相互排斥的关系。发现IL-2 是Th17 细胞分化的抑制因素，IL-2使ROR-t的表达及Th17的分化受到抑制。IL-2缺陷小鼠IL-17 的表达增强。然而IL-2 对于Treg 细胞，不仅具有维持、促进Treg的功能，同时具有抑制致病性Th17 细胞活性的功能。另外细胞因子IL-21 具有促进Th17 极化，同时具有抑制Treg 细胞的功能。另外当体内炎性细胞因子IL-6 存在时，Foxp3 T 细胞的分化受到抑制，封闭IL-6的作用则加强Foxp3+T细胞的发育。这表明这些细胞因子对Treg 细胞因子有抑制作用，这对于机体内稳态具有重要的调节作用［12-13］。

2 Th17细胞与病毒性肝炎

慢性乙型肝炎是以肝细胞损伤和肝组织炎性反应的疾病。在慢性乙型肝炎病人中，病毒引起的肝脏炎症与Th17 细胞的激活免疫应答有密切关系。GE等人［14］发现在慢性肝炎急变期的患者外周血中Th17细胞的数量明显升高，且与Th1 细胞的数量负相关，也提示在慢性肝炎急变期Th17细胞在肝炎免疫反应中发挥着重要的作用。ZHANG 等［15］就Th17 细胞与慢性乙型肝炎肝损伤的相关性进行了研究，发现随着疾病进展外周及肝内Th17 细胞数量随之增加，Th17细胞数量的增加与血清中病毒载量、转氨酶水平呈正相关，提示Th17 细胞可能加剧了肝脏损伤。有研究证实［16-17］，肝内和血清TH17型细胞因子IL-17水平与乙肝肝炎后肝硬化肝组织炎症的严重程度呈正相关，TH17细胞及其细胞因子可能参与了乙型肝炎后肝硬化的肝损伤。

在肝脏疾病中，IL-22是宿主抵抗病原体的重要细胞因子。已有研究证实，IL-22 对肝细胞炎性损伤具有保护作用。体外研究发现［18］IL-22mRNA在丙型病毒性肝炎时表达上调，但未显示出抗病毒功能。研究发现［19］,慢性肝炎病人外周血中Th17相关细胞因子IL-17、IL-23,IL-6随疾病的严重性增大而增大。浓度随疾病严重性增大而增大，IL-22 浓度随疾病严重性增大而减少。随着病情加重，IL-22 浓度的减少，IL-22 对肝细胞保护作用也减低,这与之前的研究是相符合的。

最近研究发现［20］，对慢性丙型肝炎患者使用聚乙二醇干扰素和利巴韦林抗病毒治疗，能改善HCV 病人肝脏的炎症。进一步研究发现慢性丙型肝炎患者Treg/Th17 细胞比例高于正常人，抗病毒治疗后Treg/Th17 细胞比例下降，获得持续性病毒应答患者下降更为明显。从另外一个方面说明Th17细胞在丙型肝炎患者中肝脏损伤以及病毒清除的重要作用。

3 展 望

Th17 细胞作为新发现的CD4+辅助细胞，其分化的机制和路径以及同Th1、Th2、Treg细胞的关系已经有了可喜的发现。现在研究已经证实Th17细胞与肝炎病毒感染后引起的免疫反应和组织损伤有关。检测IL-17 水平可能是以后判断慢性HBV 感染患者肝脏的损伤程度及其预后的必选项目。如何阻止和逆转Th17细胞及其相关细胞因子在肝脏疾病发展过程中的负面作用，是我们今后研究的重点方向。相信随着对Th17 细胞的分化调节机制、生理和病理功能研究的不断深入，将会为病毒性肝炎的防治提供新的思路和途径。

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