分化抑制因子—1与头颈部肿瘤关系的研究进展

姜树义　王卫之　彭又云

【摘要】 近年研究表明，Id-1在人类多种头颈部恶性肿瘤诸如口腔鳞癌、鼻咽癌、喉癌、涎腺肿瘤等中过表达并通过多条信号通路推进细胞周期的演进，促进肿瘤细胞增殖、迁移、浸润，抑制细胞分化和诱导血管的发生，与肿瘤的预后密切相关，而且有望成为肿瘤治疗中的新靶点。

【关键词】 分化抑制因子-1； 肿瘤； 侵袭； 转移

分化抑制因子（Inhibitor of Differentiation Protein， Id-1），又称DNA结合抑制因子（DNA-Binding Protein Inhibitor），因其在细胞周期调控过程中的重要作用而备受关注。大量研究结果证明，Id在人体肿瘤标本及体外培养的肿瘤细胞中均呈现高表达的趋势[1-2]。近年研究揭示，其与多种肿瘤的生物学特性有着密切联系，已成为众多研究的重点[3-6]。

1 Id的结构与功能

Id蛋白家族广泛存在于哺乳动物细胞中，由位于不同染色体上的4种Id基因所编码，即20p1、2p25、1p36和6p22～21[7]。Id蛋白属于HLH家族成员之一，HLH转录因子结构包括两个保守较高的由15～20个氨基酸组成的α螺旋，中间以不同长度和序列的保守性较差的袢环（loop）区段相分割。大部分HLH蛋白有一个与HLH基序相邻的强碱性区域，能与DNA的E盒或相关N盒结合，含有此区的HLH成为碱性HLH（bHLH）蛋白，其参与细胞命运和细胞分化过程的基因调控[8-9]。Id-1与靶基因特异DNA调控区结合，调控基因表达，对细胞分化起负性调节作用，与多种肿瘤的发生、发展、侵袭、血管生成有密切关系，因此具有癌基因的某些特性，具有癌基因的某些特性[10]。Id蛋白具有与bHLH相同的形成二聚体的能力，但本身缺乏DNA结合所必需的碱性氨基酸序列，主要与bHLH形成Id-bHLH异二聚体，抑制bHLH与DNA及其他组织特异性bHLH转录因子结合，对bHLH转录因子活性起负调节作用，从而抑制细胞的分化，促进细胞增殖。此外，Id蛋白也能与非HLH蛋白，如Rb、Ets结构域转录因子、同源盒家族转录因子Pax、小鼠Id相关蛋白 （MIDAq）等相互作用表现其生物学活性。

2 Id-1与口腔鳞癌

以往研究结果显示，Id-1在许多上皮来源的肿瘤组织如前列腺癌、食管和口腔的鳞状上皮癌等均呈高表达，推测Id-1可能参与了这类上皮源性肿瘤的发生[11]。Nishimine等[12]用免疫组织化学法对83例口腔鳞癌（oral squamous cell carcinoma， OSCC）患者及8例正常人的牙龈上皮组织中的Id-1～3的表达进行比较发现，在OSCC细胞中，Id-1蛋白的阳性表达率为27.7%，而在正常牙龈中Id蛋白呈极弱阳性或阴性表达。Langlands等[13]的实验亦证实此结论，他们发现几乎所有的OSCC细胞中Id-1均呈强阳性表达。Dong等[14]人于2004至2008年间通过对128例临床OSCC患者和60例非肿瘤性口腔黏膜标本运用免疫组化等方法进行研究后发现，在非肿瘤性口腔黏膜组织中，Id1呈现弱表达或阴性表达，而在128列OSCC患者中，Id-1呈现不规则表达，阴性表达、弱阳性表达、阳性表达和强阳性表的比例分别为16.4%（21例）、18.8%（24例）、50.0%（64例）和14.8%（19例）。此外，他们还发现，Id-1的高表达和OSCC的临床不良预后有关[15]。Id1的表达与肿瘤的直径、淋巴结的转移、肿瘤的复发率均呈正相关，在肿瘤的第Ⅲ、Ⅳ期的Id1表达量也明显高于第1、2期。究其机制，根据近年的研究[16-17]，可能为Id1经TNF-α诱导后，灭活Bax以及caspase3途径而活化bcl-2途径，上调核转录因子-?b（nuclear factor-kappa b， NF-?b）的功能活性和抗凋亡效应因子bcl-xL和ICAM-1从而促进细胞增殖，抑制细胞凋亡。

3 Id-1与鼻咽癌

近年来关于Id-1蛋白与鼻咽癌（Nasopharyngeal neoplasms）的研究鲜见。Wang等[18]探究发现，将Id-1cDNA全长的基因经逆转录病毒转染鼻咽癌CNE1细胞株后，不依赖血清的NPC细胞增殖能力加强，生长速度加快，处于S期的细胞比例显著增多。此外，Cheung等[19]通过对鼻咽癌CNE1细胞株的研究发现，Id-1能够通过磷酸化Raf-1和MEK1/2激酶而抑制Bax的表达，并促进Bcl1-2活性表达增强，最终达到抑制化疗药物紫杉醇诱导的癌细胞凋亡的效果。与此同时，Li等[20]在研究鼻咽癌NP69细胞株中EB病毒潜伏性膜蛋白（LMP1）调节Id-1蛋白表达的通路时发现，LMP1的羧基末端活化去1和2（CTAR-1、CTAR-2）通过活化NF-KB，促进感染EBV病毒的癌前病变的鼻咽癌上皮细胞的恶性转变。

4 Id-1与甲状腺肿瘤

通过对103例人体甲状腺正常组织、增生性组织（多结节性甲状腺肿、Graves病）和肿瘤组织中Id-1的表达和分布的对比研究，Kebebew等[21]发现Id-1在正常组织中的表达水平最低，而在间变性甲状腺癌的表达水平相较于良恶性甲状腺组织最高。恶性肿瘤组织中Id-1的表达量高于增生性甲状腺组织。但是在不同年龄、性别、肿瘤分期、肿瘤分化程度以及肿瘤原发灶与淋巴结转移癌、原发肿瘤与复发肿瘤的对比中，Id-1的表达水平并未具有统计学意义的差别，据此提示Id-1并非甲状腺癌分化和侵袭表型的标记物。Ciarrocchi等[22]运用免疫组化、免疫荧光、微阵列分析等方法证实Id-1通过使肿瘤细胞获取侵袭能力参与甲状腺肿瘤进程。其中，微阵列分析数据显示，在甲状腺肿瘤细胞中，Id-1控制着一系列已知在其他类型肿瘤中与肿瘤细胞的侵袭能力和转移潜能相关的基因的表达。这些基因编码蛋白产物，增强肿瘤细胞的迁移和浸润。endprint

5 Id-1与涎腺肿瘤

Yang等[23]在对不同恶性程度的唾液腺黏液表皮样癌组织中Id-1的表达情况的探讨时发现，Id-1在正常唾液腺中的阳性表达率明显低于在黏液表皮样癌组织中的阳性表达率；在中分化和低分化黏液表皮样癌组织中Id-1的蛋白表达率明显高于高分化黏液表皮样癌；而Id-1在中分化和低分化黏液表皮样癌组织中的蛋白表达率差异无统计学意义（P>0.05）。该结果提示中分化和低分化黏液表皮样癌可能具有更强的细胞增殖能力，这与其具有更高的恶性程度和更差的预后特征相符合，同时说明ld-1表达水平的升高可能打破了正常细胞内癌基因与抑癌基因相互制约的平衡关系，进而激活某条信号传导通路推进细胞周期进程、抑制细胞分化、促进细胞增殖，从而诱导正常细胞向肿瘤细胞转化。

谢卫红[24]通过免疫组化等方法检测了54例涎腺腺样囊性癌、12例多形性腺瘤和10例正常涎腺组织中Id-1的表达，结果显示Id-1在上述组织中的阳性率分别为72.2%、33.3%和10.0%，涎腺腺样囊性癌与多形性腺瘤以及涎腺腺样囊性癌与正常涎腺比较，差异均具有统计学意义（P<0.05），这表明Id-1的表达与涎腺腺样囊性癌恶性生物行为相关；转移组和无转移组阳性率分别为81.6%和50.0%，比较差异具有统计学意义（P<0.05）；Ⅰ～Ⅱ期和Ⅲ～Ⅳ期阳性率分别为46.2%和80.5%，比较差异具有统计学意义（P<0.05），提示Id-1蛋白在涎腺腺样囊性癌的浸润和转移过程中起到了促进作用，因此可作为涎腺腺样囊性癌预后的指标之一。

综上所述，Id-1与头颈部肿瘤密切相关，对Id-1的进一步研究必将使人们对头颈部肿瘤的发生发展以及转移预后等得到更深入的了解。此外，Id-1的这种在肿瘤中高表达的特性或许会提供一种靶向药物治疗的新途径。

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（收稿日期：2013-11-15） （本文编辑：王宇）endprint