宫颈癌新辅助化疗的临床应用及其疗效的评价

张晓霞　刘萍　郭海荣

【摘要】 宫颈癌的新辅助化疗（NACT）是宫颈癌治疗的主要措施之一。近年来，对宫颈癌NACT前后细胞标志物水平变化的研究日益增多。结果显示其水平高低确与宫颈癌的治疗及预后相关，其表达差异可以用来预测宫颈癌对NACT的敏感性，为宫颈癌患者的治疗方案提供依据。

【关键词】 宫颈癌； 新辅助化疗； 细胞标志物

宫颈癌是女性生殖道最常见的恶性肿瘤之一，极大威胁着女性健康。发病年龄逐年减轻。宫颈癌的手术治疗常受到肿瘤大小、转移途径等的影响而得不到彻底的切除，复发率高；放疗效果较确切，但其副反应常可造成宫颈周围组织的纤维化，致使阴道挛缩，影响生活质量，年轻患者较难接受。一路走来，不断优化手术方式及更新放疗设备均未达到令人满意的效果。直至上世纪末，美国NCI建议将同期放化疗（CRT）共同应用于宫颈癌的治疗，由此新辅助化疗在宫颈癌治疗方面逐渐步入正轨，研究显示，在手术或放疗之前对宫颈癌患者实施化疗，有效率可达95%，且约有20%的患者可表现为临床无症状[1]。

随着化疗逐渐应用于临床，抗癌药物也相继问世，化疗已成为恶性肿瘤的重要辅助治疗，其在宫颈癌治疗中的作用也进一步得到肯定。

1 新辅助化疗

1.1 概念 新辅助化疗（NACT）是指局部晚期恶性肿瘤，在局部治疗（手术或放疗）开始前进行的化疗。

1.1.1 NACT的预期目标 （1）使瘤体缩小，手术时更易切除；（2）降低癌细胞的活性，预防术后转移；（3）减少宫旁浸润，降低肿瘤分期；（4）消除潜在病灶，防止远处转移，改善预后；（5）协同增加放疗敏感性；（6）探测化疗敏感性，为术后患者的治疗提供依据。

1.1.2 目标人群 （1）局部晚期宫颈癌。包括宫颈癌Ⅰb～Ⅳa期或肿瘤直径≥4 cm的宫颈癌，此类患者直接手术常存在病灶遗留现象，术前先期化疗，再施行手术效果更佳；（2）组织学分化差的鳞癌、腺鳞癌、小细胞癌等特殊类型的子宫颈癌，其预后较差。

1.2 实施方案及疗效 研究主张宫颈癌NACT为2～3个疗程，遵守“见好就收"原则。常用的有效药物有顺铂、卡铂、紫杉醇、环磷酰胺、异环磷酰胺、博莱霉素、丝裂霉素、氟脲嘧啶、长春新碱、足叶乙苷、甲氨喋啶等，以顺铂疗效较好，一般采用联合化疗。FIGO推荐的是PVB（顺铂+长春新碱+博来霉素）方案，其他方案如PI（顺铂+异环磷酰胺）、DF（顺铂+氟尿嘧啶）及FIP（氟尿嘧啶+异环磷酰胺+顺铂）等。新辅助化疗后手术机会增加，手术率增高，患者手术后病理证实完全缓解者增多[2]。

给药途径有两种，可分为静脉给药和超选择性动脉灌注化疗。静脉给药可遍及全身，达到缩小肿瘤或放疗增敏作用，其优势是易于操作，费用低，疗效肯定，不足是化疗药物散在分布，副反应大，药物针对性低，效果欠佳。超选择性动脉灌注化疗是通过动脉插管灌注抗癌药物的方式使药物直接到达肿瘤区域，有针对性，减少了全身性的副反应。从理论上说，介入化疗控制肿瘤方面优于静脉化疗，但却不能有效地控制远处转移。有研究提出[3]，静脉化疗联合应用介入化疗，综合了两者的各自特点，疗效更佳。

宫颈癌新辅助化疗疗效确切，大量文献报道新辅助化疗有降低肿瘤分期、提高患者手术切除率、增加手术机会、降低淋巴转移率、减少宫旁及脉管浸润比例、延长生存期，是较为安全的方法[4-9]。

2 与新辅助化疗疗效有关的生物学指标

近年来，随着宫颈癌NACT的广泛应用，与其疗效有关的生物学指标也得到了专家的深入研究，结果显示，某些生物学指标表达水平的高低与宫颈癌的发展史息息相关，通过监测癌组织中标志物的变化对预测NACT的敏感性意义深远，可帮助指导NACT的临床应用。目前研究较为集中的标志物主要包括：环氧合酶-2、Ki-67抗原指数、增生细胞核抗原（PCNA）、鳞状细胞癌抗原（SCC抗原）、有丝分裂指数（MI）、凋亡指数（AI）、凋亡相关基因（Bax）、抑癌基因p53、凋亡抑制基因survive以及血管内皮生长因子VEGF等。

2.1 环氧合酶-2（COX-2） COX-2是催化前列腺素合成的限速酶，催化产生多种炎性物质，参与炎症及肿瘤的新生血管生成等病理过程。其过度表达可抑制肿瘤细胞凋亡，促进肿瘤生长。COX-2是评价化疗对恶性肿瘤治疗疗效的一种重要参考指标[10]。

2.2 Ki-67核抗原和增殖细胞核抗原PCNA Ki-67是一种与增殖期细胞相关的核抗原，能反映正常和病变组织的增殖程度，是鉴别良、恶性疾病强有力的辅助指标，可评价组织的癌变可能性，评估恶性肿瘤的分期及治疗疗效。同时，宫颈癌的研究表明，Ki-67核抗原的增高可提示宫颈癌恶性程度及其预后[11]。

PCNA也是用来衡量细胞增殖状态的常用指标。只存在于正常增殖细胞及肿瘤细胞内，其含量与细胞增生程度相关。因此，可作为评价细胞增殖状态的指标，其含量的多少可用于鉴别肿瘤恶性与否，同时评估疾病预后。国内外学者在宫颈癌细胞标志物的研究中发现[12]，化疗前PCNA含量高的患者经动脉介入化疗后疗效明显优于PCNA含量低者，因而提出化疗前宫颈癌组织中PCNA高表达可评价NACT用于宫颈癌治疗的敏感性。

2.3 鳞状上皮癌相关抗原（SCC-Ag） SCC-Ag于1977年在子宫颈鳞状细胞癌中获得，是自鳞癌细胞分离的一种糖蛋白，作为鳞癌的细胞标记物，具备特异性强的特点，但其敏感性较差。SCC-Ag通过抑制丝氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶的活性，从而抑制肿瘤细胞凋亡，促进肿瘤细胞增殖[13]。国内外已广泛采用检测SCC-Ag水平作为宫颈鳞癌NACT治疗后的疗效评估因子，同时兼具预测术后复发风险、评估转移概率及预后判断的辅助指标。

2.4 有丝分裂指数（MI）和凋亡指数（AI） 有丝分裂指数（MI）和凋亡指数（AI）：有丝分裂的细胞数及凋亡细胞数分别占细胞总数的百分比。分裂指数及凋亡指数的高低分别反映肿瘤增生及凋亡的快慢。阮晓红等[14]研究47例原发性宫颈癌患者，观察两组NACT前后细胞凋亡水平的变化，结果NACT后AI明显高于NACT前，两者差异显著。细胞凋亡水平可作为评价和预测宫颈癌NACT疗效的一个指标。endprint

2.5 凋亡相关基因Bax、Caspase3及自噬基因Beclin1 Bax是研究较为广泛的凋亡调控基因，当细胞发生凋亡时，bax表达升高，bax既可诱导细胞自发凋亡，又可促进其他因素所引起的凋亡。对宫颈癌的研究表明，癌组织中的Bax表达显著高于正常宫颈组织，且随肿瘤分化程度的升高而升高，表明Bax参与了宫颈癌的发病，且其与凋亡指数成正相关，与预后成负相关。

天冬氨酸特异性的半胱氨酸蛋白水解酶3（Caspase3）是凋亡基因Caspase家族中备受关注的蛋白酶，在凋亡过程中起着不可或缺的作用。Beclinl是一种双等位抑癌基因，是至今为止发现的唯一哺乳动物“自噬基因”，Beclinl是自噬的执行基因，具有强大的肿瘤抑制功能。据报道，宫颈癌新辅助化疗方案有可能是通过上调胞浆中的Caspase3与Beclin1来促进肿瘤细胞凋亡，达到抗肿瘤作用[15]。

2.6 抑癌基因p53 研究表明p53基因突变与人类恶性肿瘤的发生有关。p53功能缺失亦可能是导致宫颈癌发生发展的重要成因之一。研究发现晚期宫颈癌患者组织中p53蛋白表达远高于早期患者，由此推断宫颈癌中p53基因表达水平是癌细胞侵袭进展的标志。有关p53蛋白表达是否影响到宫颈癌的预后，说法不一。陈玉梅等[16]通过分析临床43例宫颈癌患者，结果示p53阳性表达、淋巴结受侵及肌浸深度是宫颈腺癌预后差的标志。有学者在动脉灌注化疗宫颈鳞癌时发现有效病例较无效者肿瘤细胞p53蛋白阳性表达率高；NACT前宫颈癌组织中的p53越高，治疗后肿瘤体积缩小越明显。

2.7 凋亡抑制基因survivin和血管内皮生长因子VEGF 生存素（survivin）是新近发现的一种肿瘤特异性凋亡抑制基因，可抑制多种凋亡刺激因子所诱发的死亡，可谓是功能最全、作用最强的凋亡抑制因子。机体大多数恶性组织中有Survivin蛋白的表达，但正常组织中一般检测不出[17]。Survivin蛋白被认为是以caspases为靶点的细胞生存素，具有抑制细胞凋亡、促进细胞增殖、参与血管形成、及具备信号传导通路的条件[18]。有研究表明，survivin是抑制肿瘤生长的内在通用靶位，也是抗肿瘤药物发挥作用的新型靶点[19-21]。更为重要的是调控肿瘤基因的必经靶点[20]。

血管内皮生长因子（VEGF）家族是一类特异性作用于内皮细胞的生长因子，是目前研究较多的、作用最强的促血管生成因子。其直接参与诱导肿瘤血管形成，在肿瘤血管生成中起重要作用。其次VEGF可通过降解血管内皮细胞基质从而增加血管通透性，促进肿瘤细胞渗入新生血管，加速肿瘤转移。

诸多研究证实，机体中表达的VEGF和survivin成正相关，两者相互协同，互相影响，共同作用于肿瘤细胞，抑制其凋亡，尤其在肿瘤血管生成过程中发挥重要作用[22-27]。对宫颈癌临床治疗的有效性及预后具有指导意义。

3 小结

NACT已被应用于宫颈癌的诊疗中，但其在化疗药物、途径及疗效等方面意见尚未统一。影响宫颈癌NACT疗效及预后的因素很多，肿瘤对化疗的敏感性又受到多因素的影响，在应用过程中，需要推行个体化治疗方案，摸索最适合的治疗模式，达到高疗效，低不良反应的目标。目前，宫颈癌NACT的预后及疗效还未得到证实，因此评价它的有效性迫在眉睫。近年来，有关于评定NACT疗效的细胞标志物数量增多，种类也涉及诸多领域，对细胞因子的深入研究有望能够很好的预测宫颈癌对新辅助化疗的敏感性，从而找到宫颈癌疗效确定的金标准，细胞因子及其蛋白表达将成为宫颈癌研究发展的方向。

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（收稿日期：2013-10-09） （本文编辑：蔡元元）endprint