中医药治疗Wilson病的研究进展

李宗亮　胡纪源　杜益刚

【摘要】 近年来，中医药治疗肝豆状核变性较纯西药相比疗效显著，特别是中西医结合、专病专方等研究备受关注。本文从病因病机、辨证分型、辨证论治、中西医结合治疗、专病专方及中医药治疗机理等方面，简述中医药治疗肝豆状核变性研究概况，探讨肝豆状核变性治疗的新方法、新思路，以期进一步提高治疗肝豆状核变性的疗效。

【关键词】 肝豆状核变性； 辨证论治； 中医药疗法

肝豆状核变性又称Wilson病（Wilsons disease， WD），是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍性疾病，由于ATP7B基因突变引起体内铜异常沉积，从而出现进行性加重的肝、脑损害等临床表现，严重者可危及生命[1-2]。本病多为隐匿起病，缓慢进展，易被长期误诊、漏诊，如不积极治疗，患者常致残、致死，故早期诊断和及时治疗对预后至关重要，治疗愈早预后愈好[3]。对于本病西医主要用青霉胺等铜络合剂治疗，因治疗手段单一，部分患者在治疗过程中可出现病情恶化或出现严重的不良反应，其使用受到限制，目前尚缺乏疗效好且不良反应少的理想药物。近年来有较多中医治疗WD有效的报道，显示出对本病治疗的良好前景。

1 病因病机

中医学将WD归于臌胀、黄疸、颤症、肝风、癫狂等范畴[1，4]。现已知本病的根本病因是先天禀赋不足，但本病临床表现复杂多变，对其病机认识至今仍未取得一致。杨任民等[5]根据部分患者出现眼黄、尿黄、口苦口臭、舌质红、苔黄腻、脉弦数或弦滑等证候，据《内经》：“诸逆冲上，皆属于火；诸痉项强，皆属于湿”，认为铜毒内聚、肝胆湿热内蕴为本病主要病因病机。吴登山[6]则提出WD病机为肝血不足，筋脉失养，血虚风动。童康尔[7]认为，WD与血瘀有关，发病早期为湿热炽盛、瘀血内蕴；中晚期为气血亏虚、瘀血阻滞。焦永琴[8]认为WD为肝的阴阳失调、气滞血瘀、气阴两虚、血运行不畅所致。董其谦等[9]提出WD病因病机为“胆之气液不泄，胆气逆每挟铜毒累及全身各脏腑组织”。王共强等[10]依据络病理论结合现代医学认为WD病机包括毒邪伏络、毒损肝络、肝络瘀阻、毒邪逆传四个时期，毒邪逆传可以损害脑络、肾络、骨络、胞络，且虚、瘀、痰、毒夹杂的本虚标实是WD毒损脉络的基本病机，铜毒只是毒邪致病的始动因素。综上所述，结合西医已明确WD为常染色体隐性遗传病，笔者认为该病禀受于父母，属先天不足，肾中精气素亏，由于肝肾同源，肾精不足则肝血亦虚，肝血亏虚，致血运气机不畅，胆汁不泌，铜毒不泄，致铜毒内聚、生湿化热，病久则血瘀痰凝，变生诸证：积聚日久，经隧不通，津液不能输布，聚津为湿为水，发为膨胀；火灼肝胆则胆热液泄，发为黄疸；肾阴素亏，精不化血，精血两虚，筋脉失养，乃至火生风动，故肢体震颤、拘急僵直；肝失条达肝气横犯脾土，脾失健运，痰浊郁毒内生，上泛阻于舌本，乃见口涎唾滴，构音不清；虚火内生，火性炎上，心神被扰，则神志癫狂；肾阴不足，精不生髓，脊骨失濡，故出现佝偻、骨折；肾阴不足，湿毒循血脉上注于目，角膜呈色素之环。

2 中医治疗

迄今国内很多医院对WD的治疗仍沿用国外经验使用青霉胺、硫酸锌等西药，杨任民等先后使用二巯基丙醇、二巯基丁二酸钠、二巯基丙磺酸、葡萄糖酸锌等药物治疗本病取得较好的临床疗效[11-14]，但观察到部分西药不良反应较多，且依从性差影响其后续治疗，而传统的“平肝熄风”法多用含铜量极高的虫类药物，对WD的治疗有害无益。为了探求新的治疗方法，国内一些学者陆续尝试中医、中西医结合等方法治疗本病，经过数十年的临床研究，中医治疗WD积累了大量的宝贵经验。

2.1 辨证分型 虽然WD的临床表现差别较大，但其中医辩证却有规律可循。洪铭范等[4]根据中医八纲及脏腑气血辨证理论将本病初步分为肝肾阴虚、气血两亏、湿热内蕴、痰蒙心窍、痰火扰心等五种常见证型。孙怡等[1]则将本病归总为肝肾阴虚，虚风内动型；肾阴不足，枯骨髓减型；湿热内蕴，积聚鼓胀型；火灼肝胆，胆热液泄型；阴血火旺，火扰心神型。叶群荣等[15]回顾性分析了410例住院WD患者的中医辨证分型的构成比，由高到低分别为肝肾不足型、湿热内蕴型、肝肾阴虚型、肝风内动型、气血两亏型、痰蒙清窍型、痰火扰心型七型。为了规范WD的中医证型，指导临床遣方用药，王共强等[16]归纳总结提出了本病的13个临床证型：肝胆湿热型、肝肾阴虚型、肝风内动型、痰湿阻络、气血两虚、痰瘀互结、肝郁脾虚、脾肾阳虚、气滞血瘀、痰火扰心、气阴两虚、痰蒙心窍、肝肾不足。近年关于WD的辨证分型还进行了现代实验研究，杨斌等[17]分析90例WD患者的基因突变与中医证型的关系，观察到34例存在Arg778Leu/Gln点突变，而证型属肝风内动者在Arg778Leu/Gln点突变占20例，提出肝风内动证型可能与Arg778Leu/Gln点突变相关。杜益刚等[18]分析了142例WD患者基因突变类型（69例Arg778Leu突变、8例Thr935Met突变、35例Pro992Leu突变）与中医证型的关系，其Arg778Leu发生突变的患者中，肝肾阴虚型32例，气血两虚型13例，湿热内蕴型21例；Pro992Leu发生突变的患者中，肝肾阴虚型12例，气血两虚型9例，湿热内蕴型11例，提出Arg778Leu突变类型与肝肾阴虚型存在相关性。蔡永亮等[19]对37例WD患者进行中医辨证分型，分别为痰湿阻络型18名、肝肾阴虚型10例、湿热内蕴型9例，并研究各型与对照组血浆胆囊收缩素（CCK）、血管活性肠肽（VIP）、生长抑素（SS）及胃动素（MTL）水平的相关性，观察到3种证型患者血浆CCK、VIP、SS、MTL均高于对照组；肝肾阴虚型、湿热内蕴型患者血浆CCK、VIP、MTL均高于痰湿阻络型，而SS低于对照组，认为本病中医证型与脑肠肽具有相关性。

2.2 辨证论治 赵政等[20]提出WD证属肝肾阴虚、湿热内蕴、痰热瘀阻、气滞血瘀，应以养阴清热、化痰利湿、活血通络法，治疗7例患者，持续观察4个月，其中5例患者病情基本稳定。刘铁新等[21]对45例WD患者进行辨证论治：肝气郁结、气滞血瘀型（12例），治以疏肝理气、通络消积；脾胃积热、痰湿阻络型（11例），治以清热燥湿，化痰通络；肝肾不足、肝风内动型（22例），治以滋养肝肾、柔肝熄风，其中1例症状完全缓解，33例病情基本稳定，11例早期症状改善。于鸿沟[22]将WD按“内中风”进行辨证论治，以滋阴平肝熄风为治法，用镇肝熄风汤化裁，治疗1例患者，随访1年，其临床症状逐渐改善，生活基本自理。王殿华等[23]从铜浊内生毒邪为WD病因病机，认为本病中医施治应分疏肝利胆排毒、通腑利尿排毒、清热泻火解毒、升清降浊排毒、通络活血排毒，强调整体调节机体脏腑功能，增强机体代谢排毒的机制，勿使铜在体内过多蓄积变毒成患。孙怡等[1]则通过大量的临床实践归纳总结提出WD的辨证分型论治：肝肾阴虚，虚风内动证，治以滋补肝肾、息风定振，拟大定风珠加减；肾阴不足，枯骨髓减证，治以填精补气、益气益血，拟补天大造丸加减；湿热内蕴，积聚鼓胀证，治以清热燥湿、行气消胀，拟中满分消丸加减；火灼肝胆，胆热液泄证，治以清肝利胆、通腑渗湿，方用肝豆汤合茵陈四苓散加减；阴血火旺，火扰心神证，治以滋阴降火、安神定志，方用二阴煎和生铁络饮加减。endprint

2.3 专病专方 近几十年来对WD的中医专方研究文献较多，杨任民等[24]率先提出清热解毒、佐以通腑利尿疗法，并自拟肝豆汤治疗37例WD患者，近期疗效为显效25例，好转5例，无效7例，其临床有效率达81.08%。韩咏竹等[25]采肝豆片用于治疗32例WD患者4周，显效3例，好转20例，总有效率达71.87%。胡文彬等[26]则应用肝豆片Ⅰ号方治疗34例WD患者4周，有效率达70.59%，并观察到本方对流涎、构音障碍、肢体水肿及皮肤变黑等临床症状改善较明显。袁学山等[27]采用疏肝排毒汤治疗WD患者36例，结果显效7例，好转21例，无效8例，总有效率为77.8%。谭子虎等[28]采用补肾健脾汤加减治疗32例，参照改良Goldstein ADL分级法[1]评价，结果显效7例，好转17例，无效8例，总有效率为75.0%。

2.4 中西医结合治疗 杨任民等[29]用肝豆汤配合西药治疗418例WD患者，显效103例，好转286例，有效率93.06%；用更新后的肝豆片联合西药排铜治疗WD198例2个月，临床痊愈率11.11%，有效率84.85%，随访6个月～24年，临床痊愈率及显效率均增高[30]。任明山等[31]对80例WD患者随机分中西医结合组（DMSA+肝豆汤）和对照组（DMSA）各40例，并按临床表现的不同分为肝型和脑型，治疗1个月，中西医结合组的总有效率（85.0%）高于对照组（62.5%）；中西医结合组中肝型的有效率显著优于对照组；中西结合组副反应发生率（7.5%）低于对照组（22.5%），得出中西医结合治疗肝型患者的疗效优于单纯西医治疗的结论。许圣弘等[32]采用二巯基丁二钠配合肝豆汤治疗63例WD患者并行治疗前后脑干听觉诱发电位（BAEP）检测，治疗后患者在临床症状明显改善的同时，BAEP也显示各波潜伏期和峰间期较治疗前显著好转。陈怀珍等[33]将106例患者随机分为A组32例予肝豆灵片，B组31例予凯西莱，C组43例同时应用肝豆灵片合凯西莱治疗。观察到A组有效率（88.37%）、C组有效率（84.38%）优于B组（58.06%）；治疗后24 h尿铜量均有显著增加，且C组>A组>B组；A、C组丙氨酸转氨酶、总胆红素及总胆汁酸均有较B组明显降低。认为肝豆灵片合凯西莱可以显著增加24 h尿铜排泄及改善肝功能。张红博[34]将40例WD患者随机分成中西医结合组（青霉胺合大黄肝豆汤）和对照组（青霉胺）各20例，观察到中西医结合组有效率（95%）明显高于对照组（65%），且前者24 h尿铜含量较后者明显增高。

2.5 中医药治疗机理 近年来中医药治疗WD的机理研究有部分报道。汤其强等[35]和刘康永等[36]分别在细胞水平探讨中药肝豆汤治疗WD的机理，观察到含肝豆汤的兔血清细胞内铜含量明显减少，锌含量明显增加，均得出肝豆汤具有使细胞内锌的含量显著增高和排铜的作用。石元洪等[37]则对肝豆汤进行拆方分析，观察到肝豆汤及其所用各中草药均具有使细胞内锌含量增加和排铜作用，提出肝豆汤的组方是合理的。蔡永亮等[38]研究证实肝豆汤中黄连、萆薢含锌量较高，既可在胃肠道内抑制食物中铜离子的吸收，又促进体内铜离子的排泄。薛本春等[39-40]对存在肝纤维化及肝硬化的WD患者用二巯基丙磺酸驱铜的同时分别加用肝豆汤Ⅱ号、Ⅳ号方，证实其均能明显改善患者的肝功能及其肝纤维化指标。胡文彬等[41-42]进一步研究证实肝豆汤（片）除具有较显著的尿排铜作用外，还具有明显的胆汁排铜及粪便排铜等作用，其肝豆汤Ⅰ号不仅能降低WD患者的总胆红素，而且也无西医抑制外周血象及损害肝、肾功能等不良反应，提出该方安全、有效，可长期用于治疗WD。

综上所述，中医药治疗WD疗效显著，与纯西药的金属络合剂相比，其优势表现在既可增加尿中铜的排出量，也可促进胆道排铜；既有活血通腑、抗肝纤维化、阻止和延迟肝硬化发生的作用，也有促进肝、肾等功能恢复，并减少体内铜蓄积的作用，且不良反应极少；缺点为尿排铜效果较差，起效较慢。采用中医药治疗WD还应注重：（1）对于WD的中医治疗要重视整体观念、辨病与辨证相结合，WD的中医治疗既要符合中医辨证理论，也应根据本病为铜中毒的现代机理，遣方用药时避免使用含铜量高的中药。（2）中医的“证”是一个动态的概念，年龄、病程、临床症型等因素在WD发展的不同阶段其中医证候不同，且随证变化用药。变化的关系尚待进一步研究。（3）由于WD临床证型的多样化特点，给WD的中医诊疗带来了一定困难，需采用循证医学的观点，积累大样本的中医证型和论治本病的资料，统一其证候标准，为合理的遣方用药打下基础，以进一步提高中医药治疗WD的疗效。

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（收稿日期：2013-12-18） （本文编辑：王宇）endprint