典型多系统萎缩的诊断和治疗:附病例报告

魏 丽，王翠翠，陈英辉

多系统萎缩 (multiple system atrophy，MSA)是少见的散发性、进行性神经系统退行性疾病，1969年由Graham和Oppenheimer提出。因其早期影像学无明显改变，容易被误诊、漏诊。本文报道了本院收治的2例MSA患者，现结合文献，总结其诊疗方法。

1 病例简介

1.1 患者1 女性，73岁，以“行动迟缓3年余，言语不清近1个月”为主诉于2013－04－25入院。患者4年前无明显诱因出现记忆力下降、反应迟钝，3年前出现行走缓慢，步距变小，起步困难，转弯缓慢，伴有面部表情减少、言语减少、语音减低，症状逐渐加重，并出现肢体僵硬，翻身困难，伴有右上肢轻度抖动，静止时明显，无站立后头晕、头痛，无明显乏力，小便无异常，大便干结，次数减少。近1个月患者言语不清较前加重。既往体健，家族中无类似患者。入院查体:卧位血压120/70 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，立位血压90/58 mm Hg，面具脸，自发言语减少，口齿含糊，反应迟钝，眼球震颤 (－)，四肢肌力正常，右上肢肌张力较左侧稍增高，双侧可及姿势性震颤，病理征未引出，双侧指鼻试验、跟膝胫试验阳性，行走及转弯缓慢，步距较小，直线行走不稳。简易智能精神状态检查量表 (MMSE)评分为15分 (总分为30分)。颅脑MRI检查:矢状位T1加权像 (T1WI)示脑干萎缩，形态变细;小脑萎缩，呈“枯树枝”状;桥延池、第四脑室扩大 (见图1A);冠状位T2加权像 (T2WI)示脑桥见“十字”形异常高信号 (见图1B);双侧壳核外侧凸面消失(见图1C)。临床诊断为P型多系统萎缩 (MSA－P)。治疗方面，调整多巴丝肼片 (美多芭)剂量改善运动障碍，给予复方氨基酸注射液 (18AA－Ⅱ)(乐凡命)对症支持等。

1.2 患者2 男性，72岁，以“反复头晕伴行走不稳10年，记忆减退1年”为主诉于2013－07－27入院。患者10年前无明显诱因出现阵发性头晕，伴行走不稳，症状逐渐加重。6年前出现大小便功能障碍，表现为大便排出不畅，小便次数增多，排尿不尽。3年前出现言语缓慢，偶有饮水呛咳，1年前记忆力逐渐减退，反应迟钝。既往体健，家族中无类似患者。入院查体:卧位血压105/60 mm Hg，口齿尚清晰，反应迟钝，眼球震颤 (+)，双侧咽反射迟钝，双侧上肢肌力Ⅳ级，下肢肌力Ⅲ级，四肢肌张力稍增高，双侧指鼻试验、跟膝胫试验欠稳准，站立及行走不能。入院后颅脑MRI检查:矢状位T1WI示脑干萎缩，形态变细;小脑呈“枯树枝”状;桥延池、第四脑室扩大 (见图2A);冠状位T2WI示脑桥见“十字”形异常高信号 (见图2B);脑桥小脑脚池扩大 (见图2C)。临床诊断为C型多系统萎缩 (MSA－C)。治疗方面，非那雄胺改善小便功能障碍，乐凡命对症支持等。

2 讨论

2.1 临床表现 MSA为神经系统变性疾病的一种，多中老年起病，发病年龄为55～65岁，男女发病比例为1.3∶1［1］。目前建议将MSA分为两型:以帕金森症状为主的MSA－P及以小脑共济失调症状为主的MSA－C。主要表现为帕金森综合征、锥体束损害、小脑共济失调、自主神经系统功能障碍的不同症状的组合。MSA－P主要表现为运动迟缓，肢体僵直，姿势性震颤;MSA－C主要表现为构音障碍，眼球震颤，以躯干为主的共济失调。无论是MSA－P还是MSA－C患者，均伴有自主神经系统功能的紊乱，甚至是早于运动障碍的发生，主要表现为体位性低血压 (立位与卧位相比:收缩压下降 ＞30 mm Hg或舒张压下降 ＞15 mm Hg，患者可有或无相关症状)、泌尿生殖系统功能障碍、排便习惯改变、睡眠障碍 (如快速动眼睡眠行为障碍、睡眠呼吸暂停)，痴呆虽然不被纳入MSA的诊断标准中，但研究发现MSA患者痴呆的发生率较高，且多见于 MSA－C患者［2］。研究表明，在欧洲国家MSA－P患者多见，且多数以小脑共济失调症状为首发症状;相反，MSA－C患者则多以帕金森综合征为首发症状［3－4］。

图1 患者1的颅脑MRI检查Figure 1 MRI findings of patient 1's brain

图2 患者2的颅脑MRI检查Figure 1 MRI findings of patient 2's brain

2.2 病理 基底神经节、小脑、脑桥、下橄榄核、脊髓等部位广泛分布的细胞丢失，胶质增生见于多种神经系统变性疾病，如阿尔兹海默病 (Alzheimer's disease，AD)、亨廷顿病(Huntington's disease)、α－突触核蛋白病等。胶质细胞内嗜银包涵体 (GCIs)形成、神经元丢失、胶质增生是确诊MSA的病理特征指标，而α－突触核蛋白 (α－synaptic)是GCIs的重要组成部分［5］。虽然α－突触核蛋白也可见于路易体痴呆(DLB)、帕金森病等α－突触核蛋白病中，但MSA多见于少突胶质细胞内可溶性α－突触核蛋白沉积，而DLB及帕金森病更多见于神经元内，且前者的数量明显多于后两者［6］。少突胶质细胞胞质α－突触核蛋白阳性包涵体是MSA的神经病理学特征，因此该病被归于α－突触核蛋白病。

2.3 实验室检查 由于临床取材的限制，目前病理诊断很难获得，临床诊断主要依靠患者的症状以及影像学检查。MSA患者早期影像学改变不明显，既往诊断为帕金森病的患者多巴胺治疗效果不明显时，应考虑到本病的可能。随着病情的进展，MSA患者常规MRI检查可发现以下改变:矢状位T1WI可见脑干萎缩，小脑萎缩呈“枯树枝”状;冠状位T2WI可见壳核萎缩、壳核“裂隙征”、脑桥“十字征”等。影像学表现虽然无特异性，但高度提示MSA［7－8］。此外，由于 MSA患者Onuf核细胞脱失，导致的尿道括约肌失神经支配和逼尿肌反射亢进，因此，对于多数MSA患者，肛门括约肌肌电图(ASEMG)平均时限降低以及卫星电位 (SP)出现率的增加均有助于MSA的诊断［9－10］。近期研究表明，3.0－T系统的质子磁共振波谱 (H－MRS)对于早期发现脑干内胶质细胞增生、神经元丢失有重要意义，而脑干内的代谢性改变可以作为MSA－C患者疾病严重程度的标志。正电子发射计算机断层显像 (positron emission tomography，PET)、单光子发射计算机断层扫描技术 (single photon emission computed tomography，SPECT)检查及脑脊液蛋白质普分析虽然仍在临床研究阶段，但也可能会成为鉴别MSA与帕金森病及其他神经疾病的重要措施［11－12］。

2.4 鉴别诊断 由于临床症状的相似性，诊断MSA需与以下疾病进行鉴别。 (1)帕金森病:由于早期临床表现相似，MSA极易与帕金森病误诊，但MSA患者少有静止性震颤，且合并明显的自主神经功能障碍。欧洲队列研究发现，141例已确诊的MSA患者中，仅31%的患者对左旋多巴有效，且平均有效期为3.5年。鉴别此两种疾病仍需要长期随访［3］。 (2)进行性核上性麻痹 (PSP):特征性的表现为垂直性的核上性眼肌麻痹，下视时尤为明显。(3)皮质基底核变性 (CBD):伴有异己手/肢综合征、刺激敏感的肌阵挛、皮质感觉障碍等有价值的临床表现。(4)DLB:临床主要表现为波动性的认知障碍、帕金森综合征和以视幻觉为突出代表的精神障碍。与经典的帕金森病相比，DLB的静止性震颤常不太明显，快速动眼睡眠行为障碍被认为是DLB最早出现的症状。(5)AD:对伴有痴呆的部分PSP患者或MSA患者的尸检中可发现AD的病理表现［2］，对伴有痴呆的MSA患者，应考虑到此病的可能，但轻中度的AD患者早期多无神经系统的症状、体征。(6)遗传性共济失调:个别晚发型共济失调患者，如家族史不明者需注意与MSA－C相鉴别。遗传性共济失调晚发病例病程进展较MSA－C缓慢，自主神经功能障碍不明显，脊髓小脑共济失调(spinocerebellar ataxia，SCA)致病基因筛查，如遗传性SCA基因各亚型 (SCA1、SCA2、SCA3、SCA6、SCA17)等有助于鉴别［13－14］。

2.5 治疗 目前MSA尚无有效的治疗方法，多采用对症治疗。对症治疗:(1)帕金森样症状:虽然MSA患者对左旋多巴的反应性差，但国内外仍认为左旋多巴可缓解患者的临床症状，但因左旋多巴可加重体位性低血压，伴有明显症状的体位性低血压患者慎用;此外，对于症状明显者，可加用胆碱受体抑制剂。(2)小脑共济失调:5－羟色胺1A受体激动剂丁螺环酮可能有效。此外，有文献报道，补充支链氨基酸可能改善小脑共济失调症状［15－18］。因此本文报道的两例患者使用了乐凡命治疗。(3)自主神经功能障碍:体位性低血压者可试用盐酸米多君片，穿弹力袜，缓慢由卧位改为立位;睡眠障碍者可考虑使用镇静安眠药物，但需注意伴有睡眠呼吸暂停的患者禁用。近年来，动物模型及人体临床试验已证明，神经再生治疗对于延缓MSA有较好的效果，如自体骨髓间充质干细胞治疗能够延缓MSA－C患者神经损害进展速度［19－21］。此外，神经保护剂如雷沙吉兰对MSA的治疗正在研究中［22］。

2.6 预后 MSA预后差，平均生存期仅9年。MSA－P及伴有尿潴留的患者预后相对较差，而病程中较晚出现尿潴留的MSA－P患者生存期明显延长;疾病持续时间短，对左旋多巴反应差者，其统一MSA评价量表 (UMSARS)评分进展迅速［23－24］。

综上所述，早期诊断MSA虽不能延缓病情的进展，但仍有助于早期进行有效的药物干预，缓解患者症状。但由于神经退行性疾病的神经病理改变常发生于症状表现之前，因此，寻找诊断MSA的特异性生物标志物以便早期诊断该病仍是当今研究的热点。

1 Nagai Y，Kitazawa R，Nakagawa M，et al.Multiple－system atrophy in long－ term professional painter:a case report［J］.Case Rep Pathol，2012，2012:613180.doi:10.1155/2012/613180.

2 Brown RG，Lacomblez L，Landwehrmeyer BG，et al.Cognitive impairment in patients with multiple system atrophy and progressive supranuclear palsy［J］.Brain，2010:133(Pt 8):2382－2393.

3 Wenning GK，Geser F，Krismer F，et al.The natural history of multiple system atrophy:a prospective European cohort study［J］.Lancet Neurol，2013，12(3):264 －274.

4 Kitayama M，Wada－Isoe K，Irizawa Y，et al.Assessment of dementia in patients with multiple system atrophy ［J］.Eur J Neurol，2009，16(5):589－594.

5 Ubhi K，Low P，Masliah E.Multiple system atrophy:a clinical and neuropathological perspective ［J］. Trends Neurosci，2011， 34(11):581－590.

6 Tong J，Wong H，Guttman M，et al.Brain alpha－synuclein accumulation in multiple system atrophy，Parkinson's disease and progressive supranuclear palsy:a comparative investigation ［J］.Brain，2010，133(Pt 1):172－188.

7 Watanabe H，Sobue G.A milestone on the way to therapy for MSA ［J］.Lancet Neurol，2013，12(3):222 －223.

8 Gilman S，Wenning GK，Low PA，et al.Second consensus statement on the diagnosis of multiple system atrophy ［J］.Neurology，2008，71(9):670－676.

9 Wang H，Cui LY，Du H，et al.Value of anal sphincter electromyography，orthostatic hypotension and dizziness in diagnosing multiple system atrophy ［J］.Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao，2008，30(6):668－671.

10 Tison F，Arne P，Sourgen C，et al.The value of external anal sphincter electromyography for the diagnosis of multiple system atrophy［J］.Mov Disord，2000，15(6):1148 －1157.

11 Takado Y，Igarashi H，Terajima K，et al.Brainstem metabolites in multiple system atrophy of cerebellar type:3.0－T magnetic resonance spectroscopy study［J］.Mov Disord，2011，26(7):1297－1302.

12 Ishigami N，Tokuda T，Ikegawa M，et al.Cerebrospinal fluid proteomic patterns discriminate Parkinson's disease and multiple system atrophy［J］.Mov Disord，2012，27(7):851－857.

13 Dragasevi NT，Culjkovi B，Klein C，et al.Frequency analysis and clinical characterization of different types of spinocerebellar ataxia in serbian patients［J］.Mov Disord，2006，21(2):187－191.

14 Brusco A，Gellera C，Cagnoli C，et al.Molecular genetics of hereditary spinocerebellar ataxia:mutation analysis of spinocerebellar ataxia genes and CAG/CTG repeat expansion detection in 225 Italian families［J］.Arch Neurol，2004，61(5):727 －733.

15 Strupp M，Teufel J，Habs M，et al.Effects of acetyl－DL－leucine in patients with cerebellar ataxia:a case series ［J］.J Neurol，2013，260(10):2556－2561.

16 Plaitakis A.Modulation of monoaminergic and amino acid transmission as a means for therapeutic intervention in ataxia［J］.Can J Neurol Sci，1993，20(3):105 －108.

17 Deguchi K，Manabe Y，Takahashi K，et al.Portal－ systemic shunt with cerebellar ataxia as the initial neurological manifestation which was dramatically improved by an intravenous administration of branched amino acid ［J］.No To Shinkei，2002，54(1):35－40.

18 Mori M，Adachi Y，Mori N，et al.Double－blind crossover study of branched－chain amino acid therapy in patients with spinocerebellar degeneration ［J］.J Neurol Sci，2002，195(2):149－152.

19 Stemberger S，Jamnig A，Stefanova N，et al.Mesenchymal stem cells in a transgenic mouse model of multiple system atrophy:immunomodulation and neuroprotection ［J］.PLoS One，2011，6(5):e19808.

20 Lee PH，Kim JW，Bang OY，et al.Autologous mesenchymal stem cell therapy delays the progressio n of neurological deficits in patients with multiple system atrophy ［J］.Clin Pharmacol Ther，2008，83(5):723－730.

21 Lee PH，Lee JE，Kim HS，et al.A randomized trial of mesenchymal stem cells in multiple system ［J］.Ann Neurol，2012，72(1):32－40.

22 Stefanova N，Poewe W，Wenning GK.Rasagiline is neuroprotective in a transgenic model of multiple system atrophy ［J］.Exp Neurol，2008，210(2):421－427.

23 Petrovic IN，Ling H，Asi Y，et al.Multiple system atrophy－Parkinsonism with slow progression and prolonged survival:a diagnostic catch［J］.Mov Disord，2012，27(9):1186－1190.

24 Bjornsdottir A，Gudmundsson G，Blondal H，et al.Incidence and prevalence of multiple system atrophy:a nationwide study in Iceland［J］.J Neurol Neurosurg Psychiatry，2013，84(2):136－140.

诊疗提示

MSA多中老年起病，首诊医生常是基层医院医生。因此，提高基层医院医生对MSA的认识程度能明显降低MSA的误诊率及漏诊率。目前，以临床表现不同将MSA分为以帕金森症状为主的MSA－P及以小脑共济失调症状为主的MSA－C，因此，对于以帕金森症状及小脑共济失调症状为主要临床表现的患者，均应考虑到MSA的可能。最常见的误诊情况为MSA－P患者误诊为帕金森病，但MSA患者少有静止性震颤，若患者帕金森症状短期内进展较快，对左旋多巴的反应性差，更应考虑到MSA的可能。此时，应仔细询问患者有无大小便功能障碍，并进行卧立位血压检查等，以明确有无自主神经功能障碍的支持依据。在实验室检查上，因MSA患者早期影像学表现不典型，应进行长期随访以明确诊断。此外，如有条件，可建议患者至上级医院行肛门括约肌肌电图检查，如有平均时限的降低以及卫星电位出现率的增加则更有助于MSA的诊断。3.0－T系统的质子磁共振波谱、PET、SPECT等检查可能有助于MSA的诊断，但因检查设备昂贵，目前尚不能广泛开展。治疗上，因MSA目前尚无有效的治疗方法，多采用对症治疗。对MSA患者建议行统一MSA评价量表 (UMSARS)估测患者的病情进展。对于此类患者及患者家属，临床医生应进行充分的病情告知，避免过多的卧立位活动，以减少低血压等情况的发生。