维持性血液透析患者低剂量阿托伐他汀钙治疗对重组人促红细胞生成素用量的影响

蒋晓波，廖蕴华，史应龙，谢恺庆，周红卫

部分维持性血液透析 (MHD)患者需要增加重组人促红细胞生成素 (recombinant human erythropoietin，rHuEPO)的用量才能改善其贫血情况，但同时却会增加高血压、癫痫、透析通路血栓、高钾血症等不良反应［1］。他汀类药物对MHD患者微炎症状态和贫血的影响无法完全用降脂作用来解释［2］，Fiore等［3］研究表明他汀类药物可改善血管内皮功能，且能通过减少动脉粥样硬化斑块内的巨噬细胞而发挥抗炎作用;TNT研究显示他汀类药物可降低慢性肾脏病 (CKD)患者的尿蛋白，提高肾小球滤过率 (GFR)或缓解其下降速率［4］。因此，本研究旨在探讨低剂量 (10 mg/d)阿托伐他汀钙配合常规剂量甚至更少剂量的rHuEPO是否可以提高患者血红蛋白 (Hb)水平以及他汀类药物对患者rHuEPO用量的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2011年11月—2012年11月在广西医科大学第一附属医院血液净化中心行MHD患者36例，入选标准:(1)年龄为18～80岁;(2)Hb＜110 g/L;(3)行规律MHD治疗时间＞6个月;(4)每周透析3次，每次透析时间为4.0～4.5 h;(5)规律使用注射用rHuEPO，用量均为6 000～9 000 U/周;(6)患者转铁蛋白饱和度 (TSAT)＞20%，血清铁蛋白 (SF)＞100 μg/L，使用注射用蔗糖铁时间＞3个月，以50～100 mg/周的剂量维持治疗:(7)阿托伐他汀钙治疗前后3个月内无以下任一事件:局部或全身感染;择期或急诊手术和创伤史;接受输血、激素或免疫抑制剂治疗;恶性肿瘤;心力衰竭、脑梗死等心脑血管系统急性事件。

1.2 方法 本次研究方法为回顾性研究，将连续3个月服用低剂量 (10 mg/d)阿托伐他汀钙治疗的18例患者作为观察组，未服用阿托伐他汀钙治疗的18例患者作为对照组。所有患者使用德国费森尤斯4008s血液透析机，透析器为贝朗LOPS15聚砜膜透析器，以深静脉导管或动静脉内瘘为血管通路行血液透析。患者均使用注射用rHuEPO(上海凯茂生物医药有限公司，3 000 U/支，用药方式为静脉推注)，根据病情静脉使用蔗糖铁。患者在3个月的治疗期间，不增加注射用rHuEPO用量，只在每月1次的常规检查中视患者Hb水平给予维持原剂量或参考NKF/DOQI指南［5］给予相应减量或停药。

1.3 观察指标 收集患者的一般资料，包括性别、年龄、基础疾病、血液透析持续时间、透析前收缩压、影响rHuEPO用量的药物〔如血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素受体阻滞剂 (ARB)类降压药、茶碱、铁剂等〕、血管通路类型，计算体质指数(BMI);治疗开始前抽取两组患者透析前晨空腹血检查血脂〔总胆固醇 (TC)、三酰甘油 (TG)、高密度脂蛋白胆固醇 (HDL－C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL－C)〕、Hb、超敏 C反应蛋白 (hs－CRP)、SF、血清铁 (Fe)、总铁结合力 (TIBC)，计算TAST;测定患者透析前、后尿素氮水平，并计算尿素清除指数(Kt/V)以判断透析是否充分［6］;计算促红细胞生成素反应指数 (ERI)［7］，并记录rHuEPO用量。治疗满3个月后再次检测上述指标。

1.4 统计学方法 采用SPSS 18.0软件进行统计分析，计量资料以 ()表示，两组间比较采用成组两样本t检验;计数资料以率表示，组间比较采用确切概率法或χ2检验;以ERI治疗后与治疗前差值 (ΔERI)作为应变量，采用多重线性逐步回归法分析哪些因素可能影响ΔERI。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 一般情况比较 对照组和观察组患者的性别构成、年龄、基础疾病、血液透析持续时间、透析前收缩压、使用影响rHuEPO用量的药物、血管通路构成、BMI比较，差异均无统计学意义 (P＞0.05，见表1)。

2.2 治疗前后血脂、Hb、hs－CRP、ERI及平均rHuEPO用量比较 两组患者治疗前血脂、Hb、hs－CRP、ERI、平均rHuEPO用量比较，差异均无统计学意义 (P＞0.05);治疗后观察组的 TC、HDL－C、LDL－C、hs－CRP、ERI、平均 rHuEPO用量均低于对照组，而Hb水平则高于对照组，差异均有统计学意义 (P＜0.05，见表2)。

表1 对照组和观察组患者一般资料比较 ()Table 1 Comparison of general data between control group and observation group

表1 对照组和观察组患者一般资料比较 ()Table 1 Comparison of general data between control group and observation group

注:rHuEPO=重组人促红细胞生成素，ACEI=血管紧张素转换酶抑制剂，ARB=血管紧张素受体阻滞剂;BMI=体质指数;－表示无数据;*为χ2值;△为确切概率检验的P值

组别 例数 性别(男/女)年龄(岁)基础疾病(慢性肾小球肾炎/高血压/糖尿病/其他)血液透析持续时间(月)透析前收缩压(mm Hg)使用影响rHuEPO用量的药物〔n(%)〕ACEI/ARB 蔗糖铁(静脉用)血管通路〔n(%)〕深静脉导管动静脉内瘘BMI(kg/m2)24.7±4.8观察组 18 10/8 60.8±11.7 7/6/4/1 35.7±30.7 153±11 8(44.4) 12(66.7) 8(44.4) 10(55.6) 25.6±3.8 t(χ2)值对照组 18 9/9 58.1±10.2 9/5/3/1 32.2±28.8 158±10 7(38.9) 12(66.7) 7(38.9) 11(61.1)0.045 P值 ＞0.05△ ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05－ 1.793 0.484*0.580 1.327 0.114*0.000*0.114*

表2 两组患者治疗前后血脂、Hb、hs－CRP、ERI及平均rHuEPO用量比较 ()Table 2 Comparison of levels of blood lipid，Hb，and hs－CRP，ERI and rHuEPO dosage between two groups before and after the treatment

表2 两组患者治疗前后血脂、Hb、hs－CRP、ERI及平均rHuEPO用量比较 ()Table 2 Comparison of levels of blood lipid，Hb，and hs－CRP，ERI and rHuEPO dosage between two groups before and after the treatment

注:TC=总胆固醇，TG=三酰甘油，HDL－C=高密度脂蛋白胆固醇，LDL－C=低密度脂蛋白胆固醇，Hb=血红蛋白，hs－CRP=超敏C反应蛋白，ERI=促红细胞生成素反应指数

治疗后对照组 18 4.27±0.85 4.03±0.71 2.05±1.79 1.78±1.23 1组别 例数 TC(mmol/L)治疗前 治疗后TG(mmol/L)治疗前 治疗后HDL－C(mmol/L)治疗前 治疗后LDL－C(mmol/L)治疗前.32±0.39 1.22±0.36 2.39±0.85 2.26±0.71观察组 18 4.92±1.64 3.46±0.64 2.75±1.81 1.57±0.88 1.51±0.62 0.99±0.33 3.04±1.31 1.84±0.48 t 值治疗后对照组 94±17 96±16 11.2±6.2 10.8±6.0 15.1±5.9 14.1.485 2.530 1.116 0.563 1.078 2.040 1.780 2.062 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05组别 Hb(g/L)治疗前 治疗后hs－CRP(mg/L)治疗前 治疗后ERI(U·kg－1·周－1)/(g/dl)治疗前 治疗后平均rHuEPO用量(U·kg－1·周－1)治疗前2±6.8 134.4±33.2 127.4±40.7观察组 92±19 109±17 11.4±4.8 5.5±3.1 15.5±5.9 8.9±3.3 135.2±41.8 90.5±29.8 t 0.794 2.126 0.421 2.118 0.194 3.000 0.064 3.098 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05值

2.3 回归分析结果 以ΔERI为应变量，以阿托伐他汀钙、ΔHb、 ΔSF、 ΔFe、 ΔTAST、 Δhs － CRP、 ΔTC、ΔTG、ΔHDL－C、ΔLDL－C等因素作为自变量，进行多重线性逐步回归分析。结果显示，仅阿托伐他汀钙、ΔHb、ΔTC是ΔERI独立影响因素 (P＜0.05，见表3)。

表3 多重线性模型分析ERI下降的影响因素Table 3 Generalized linear model analysis on influence factors for ERI decline

3 讨论

细胞因子诱导的炎症反应抑制了MHD患者的骨髓造血过程［8］。最近 Hung等［9］研究结果发现，他汀类药物可以降低透析患者C反应蛋白 (CRP)水平，改善其营养状态，并可降低其促红细胞生成素 (EPO)用量。Chiang等［10］研究表明，他汀类药物治疗通过抗炎作用而影响了EPO的低反应性。在本研究中，所选择的患者治疗前的rHuEPO用量仅为6 000～9 000 U/周，在不增加其剂量及其他用药的前提下使用阿托伐他汀钙治疗3个月后，患者的Hb水平为 (109±17)g/L，高于对照组的 (96±16)g/L，这说明患者在rHuEPO治疗不变的情况下加用阿托伐他汀钙可改善患者的贫血，这为临床工作中遇到需要使用rHuEPO纠正贫血的MHD患者，而在特殊情况下 (如顽固性高血压、凝血机制亢进、高血钾、惊厥发作等)不能增加rHuEPO用量时，提供了一种新的治疗思路。而且，不增加rHuEPO的用量，意味着经济成本的节约，同时收获降脂、减少微炎症状态等多重效益。

最近有研究表明，即使是低剂量的他汀类药物对降低CRP水平亦有疗效［11］。他汀类药物可导致肝酶升高、认知功能损伤、新发糖尿病等［12］。本研究选择10 mg/d的低剂量阿托伐他汀钙治疗，患者均未出现肝功能损害、肌病等不良反应，既可以达到治疗目的，又可以避免出现大剂量使用时不良反应的增加，节约了经济成本，更加强了患者的依从性。

他汀类药物能有效降低血脂［13］，这在很多研究中都是经过证实的。但本研究发现观察组治疗后不仅TC、LDL－C下降，同时HDL－C也随之下降。分析原因有可能为研究样本量小造成的结果偏移，也有可能为“逆流行病学现象”出现的他汀类药物在达到治疗效果后出现的不良反应，使患者过度消耗脂蛋白。虽然Hb上升了，但脂蛋白消耗增多，这对于患者的远期效应是利是弊以及其机制仍需进一步明确。

有荟萃分析报道，有高胆固醇血症的MHD患者都应使用他汀类药物积极治疗，对改善EPO的低反应性有好处［12］。本研究结果显示，观察组患者血清hs－CRP水平下降的同时，ERI亦较对照组患者降低，而且每周的rHuEPO用量也较对照组减少。hs－CRP水平下降考虑原因可能为他汀类药物具有降脂以外的抗炎、免疫调节及抑制系膜细胞增生等作用，可以使患者的促炎细胞因子受到抑制，从而降低患者的hs－CRP水平所致。

本研究结果显示，阿托伐他汀钙、ΔHb、ΔTC是ΔERI的独立影响因素。ΔHb与 ΔERI呈负相关，而ΔTC与ΔERI呈正相关;此外，ΔLDL－C与ΔERI的关联性接近统计学临界值，这提示在临床工作中应更重视降低TC而不仅是降低LDL－C，最重要的是给予MHD患者低剂量阿托伐他汀钙治疗可以提高患者的Hb水平，降低hs－CRP水平及ERI，并减少rHuEPO用量。但是，Fellstrom等［14］研究结果显示，透析患者使用他汀类药物并不能改善其预后，但由于影响透析患者预后的因素较多且复杂，因此，他汀类药物对血液透析患者的影响还有待设计更严格、更大样本量的前瞻性研究来证实。

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