口服普萘洛尔治疗婴幼儿体表血管瘤56例

付时章 黄和平 黄琳玲

口服普萘洛尔治疗婴幼儿体表血管瘤56例

付时章 黄和平 黄琳玲

目的探讨口服普萘洛尔治疗婴幼儿体表血管瘤的临床效果、安全性及方法。方法2010年1月至2013年1月，口服普萘洛尔治疗56例婴幼儿体表血管瘤，瘤体范围0.8 cm×0.6 cm～4.0 cm×4.5 cm。初始剂量为0.5 mg/Kg·d，分2次餐后服用；若患儿无不良反应，则每日增加0.2 mg/Kg，直至1.5 mg/Kg·d；维持治疗4个月后，每日减少0.2 mg/Kg，逐日减量至停药。治疗期间每月随诊1次。治疗结束半年后参照Achauer标准进行疗效评价。结果1例患儿服药不到1个月因出现疲劳乏力家属放弃治疗，2例服药3个月后瘤体基本消退而停药，其余53例均维持服药4个月。治疗结束时，大部分血管瘤明显缩小，颜色变淡，甚至消退。停药6个月后评定疗效：Ⅰ级2例（含复发1例），Ⅱ级6例（含复发5例），Ⅲ级17例，Ⅳ级31例，停药后复发6例。服药过程中1例出现明显疲劳乏力，6例出现间隙性腹泻但不影响饮食及治疗，未出现其他不良反应。结论口服普萘洛尔是治疗婴幼儿体表血管瘤的有效方法之一，其治疗效果及安全性可能与剂量及用药方式有关。

婴幼儿血管瘤血管性疾病普萘洛尔

2008年，Léauté-Labrèze意外发现口服普萘洛尔可促使婴幼儿血管瘤消退。近几年来，有许多关于口服普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的文献报道及相关研究。我们从2010年开始尝试口服普萘洛尔治疗婴幼儿体表血管瘤，现将2010年1月～2013年1月的56例病例报告如下。

1 临床资料

1.1 一般资料

本组56例，均为未经治疗的婴幼儿体表血管瘤

患儿，排除哮喘病史。其中，男17例，女39例。年龄3～24个月，中位年龄5个月。颜面部31例，头部2例，躯干7例，四肢11例，会阴部2例，全身多发3例。入院检查可见瘤体呈鲜红或暗红色草莓状，突出皮面，界限清楚，压之退色，无触痛。瘤体范围约为0.8 cm×0.6 cm～4.0 cm×4.5 cm。

2 结果

本组中有1例服药不到1个月，因出现明显疲劳乏力而放弃治疗，2例因服药3个月时瘤体基本消退而停药，其余53例均维持治疗4个月。治疗结束6个月后进行疗效评定：Ⅰ级2例（含复发1例），Ⅱ级6例（含复发5例），Ⅲ级17例，Ⅳ级31例，停药后复发6例。除5例维持治疗1周后瘤体颜色明显变淡外，多数瘤体在治疗1个月左右出现明显好转，颜色变淡并停止生长，4例服药4个月仍无显著变化，但停止服药6个月后见瘤体明显消退。1例服药过程中出现明显疲劳乏力，6例出现不同程度间隙性腹泻但不影响饮食及治疗，其他患者未出现明显不适及并发症。3例因治疗后期瘤体变化不明显，将一日量顿服后发现效果显著，但其中1例出现嗜睡，1例精神萎靡，改回每日2次服用后上述症状消失，治疗效果亦不如一次顿服明显。

3 典型病例

男性患儿，6月龄，左耳后红色突起肿物6个月。患儿出生后10余天，左耳后出现小红点，后逐渐增大，突出皮面，无其他不适，未经治疗；体检见左耳后乳突区红色草莓状突起肿物，边界清楚，无溃烂，质软，按压后颜色变淡，松手后恢复红色，无触痛，无血管搏动，未闻及血管杂音；患儿无哮喘病史，心电图检查无异常。予普萘洛尔口服治疗，初始剂量每日0.5 mg/Kg，分2次餐后连续服用2 d，无不良反应，后每日增加0.2 mg/Kg，逐日加量并定时监测。1周后达每日1.5 mg/Kg，维持该剂量服药1个月后，瘤体停止增大，颜色变暗。患者有时出现轻度腹泻，饮食、活动无影响。服药4个月后，每日减少0.2 mg/Kg至停药，停药时瘤体仍呈暗红色，大小与初诊时无明显变化。停药3个月后，瘤体明显萎缩、颜色淡。停药6个月后，瘤体基本消退，一年后无复发（图1）。

图1 典型病例Fig.1Typical case

4 讨论

血管瘤是婴幼儿最常见的良性肿瘤，发病率在婴幼儿期约为8%～12%，早产儿中可达22%[5]。病变多数位于皮肤和皮下，也有位于黏膜和肌肉，甚至位于骨骼及内脏的，不仅影响容貌，还可引起患儿不适、功能障碍，甚至危及生命。根据Mulliken生物学分类，婴幼儿血管瘤属真性血管瘤，常在患儿出生后1周出现，经3～6个月生长期后缓慢消退，历时3～7年[5]。

虽然多数婴幼儿体表血管瘤可不经治疗而自行消退，但早期瘤体增生常导致局部溃疡、出血而造成不良后果，特殊部位血管瘤还可导致器官变形和视力、呼吸、进食障碍等严重并发症。因此，对特殊部位、增长速度较快、出现各种并发症、远期有较大风险，甚至有可能导致生理功能障碍或危及生命的血管瘤应积极给予早期治疗[5]。

激光、放射、平阳霉素及硬化剂注射、手术等是目前治疗体表小面积、非重要器官部位血管瘤的主要方法，但有时导致局部瘢痕或色素改变而影响美观。位于器官等特殊部位、大面积、累及多个解剖区域的复杂性血管瘤，上述方法常难凑效。虽然口服皮质类固醇激素是可循方法，但长期使用可引起包括胃肠不适、性格改变、真菌感染、高血压、库欣综合征甚至抑制生长发育等一系列严重并发症[6-7]。

2008年，Léauté-Labrèze意外发现口服普萘洛尔可促使婴幼儿血管瘤消退[8]。随后，口服普萘洛尔被用于治疗呼吸道、会阴部、眶周、腮腺，甚至内脏等特殊部位及合并溃疡等较难治疗的婴幼儿血管瘤，并取得很好的效果[9-16]，认为口服普萘洛尔是治疗特殊部位及巨大、疑难重症血管瘤的理想方法[10-11]，消退率可达87%[7]。国内近几年在该领域也开展了大量研究，并认为口服普萘洛尔是治疗婴幼儿血管瘤的有效方法之一[2-3，17-20]，主张将普萘洛尔作为治疗婴幼儿血管瘤，尤其是特殊部位或合并溃疡血管瘤的一线用药[3-4，7，15-16，20-21]。

本组56例婴幼儿体表血管瘤，口服普萘洛尔治疗4个月后，48例消退达Ⅲ、Ⅳ级，占治疗总数85.7%，显示口服普萘洛尔治疗婴幼儿体表血管瘤效果确切，绝大多数血管瘤在服药期间停止生长并逐渐变淡、缩小，说明普萘洛尔可抑制婴幼儿血管瘤生长，加速其消退。刘学键等[1]报道，按1.5 mg/Kg·d顿服治疗，5～7 d后瘤体变化最为显著。本组56例按相同剂量分两次口服治疗，仅5例患儿治疗1周后瘤体颜色明显变淡，多数到治疗1个月左右才出现较明显变化，部分瘤体甚至到治疗结束6个月后才出现明显消退；而且在治疗过程中我们还发现，部分治疗后期瘤体变化不明显的患儿，改为每日1次顿服后，瘤体出现明显消退，但改回每日2次服用后，效果又欠佳。结合文献报道，我们认为，口服普萘洛尔治疗血管瘤疗效可能与血药浓度峰值有关，在相同剂量情况下，单次服用效果可能比分次服用效果更好。

普萘洛尔属非选择性β肾上腺素能受体阻滞剂，临床主要用于治疗心绞痛、心率失常、高血压、甲状腺功能亢进等[22]，用于治疗血管瘤的相关机制尚不清楚，推测可能与收缩血管、抑制血管瘤内皮细胞增殖、加速内皮细胞凋亡、抑制血管生成等多种因素有关[8，21，23-25]。也有研究表明，普萘洛尔在常规剂量血药浓度内不能促进血管瘤干细胞凋亡，但可抑制其表达bFGF和VEGF[26]。

普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的安全性倍受关注，文献记载儿童服用普萘洛尔可能出现的不良反应主要包括：心动过缓、低血压、低血糖、皮疹、腹泻、胃肠道不适、上消化道反流、疲乏、支气管痉挛、高血钾、行为异常、睡眠障碍等[17，27-29]，多出现在大剂量使用后（＞2 mg/Kg·d）。其不良反应发生率国外报道约13%[28]，国内报道约8.8%[18]。Izadpanah等[29]对相关文献进行meta分析，结果显示并发症发生率为9.6%。本组56例按1.5 mg/Kg·d的剂量分两次口服，有7例出现不良反应，发生率为12.5%，以腹泻最多见，与文献报道基本相符[18]。除1例因出现明显疲劳乏力而放弃治疗外，6例仅表现为不同程度的腹泻，且不影响饮食及治疗，未出现其他严重并发症，说明按1.5 mg/Kg·d分次口服治疗是安全的。但3例患儿改为每日1次顿服后，有2例出现睡眠及精神状态异常，改回每日2次服用后不良反应消失，显示单次服药不良反应发生率比分次服药要高，但有文献报道按1.5 mg/Kg·d顿服治疗婴幼儿血管瘤未发现明显并发症[1，4]，因此本结论尚需进一步论证。目前均主张小剂量分次服用，国外多按2 mg/Kg·d分2～3次口服[21]，Siegfried等[30]建议初始剂量为0.16 mg/Kg，最好每8小时给药1次，48 h内监测患儿生命体征及血糖水平，若正常，则可加大剂量，最多每天可增加0.67 mg/Kg，直至2 mg/Kg·d。由于黄种人对β受体阻滞药敏感性较白种人高至少2倍[31]，在我国应用普蔡洛尔治疗血管瘤的剂量较国外略小，国内多按1.5 mg/Kg·d（3月龄以下婴儿按1.0 mg/Kg·d）口服治疗[1-3，18]。为减少低血糖发生，建议患儿进食后半小时服药，4月龄以下婴儿应避免夜间临睡前服药。

停药后瘤体复发是值得关注的另一问题[18，29]，国内报道停药后复发率达26.5%[18]。本组56例服药4个月后有6例复发（10.7%）。因此，口服普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤需要一定的给药周期。目前对停药时间持有不同观点，Siegfried等[30]建议用药持续至血管瘤增生期结束或瘤体消退并不再生长；刘学键等[1]认为服药时间达到1年即可停药，服药时间未满1年但瘤体已完全消退者，亦可停药。本组56例服药4个月，半年后随诊，大部分瘤体消退，其中4例服药结束时虽无明显好转，但6个月后病变明显消退。提示并非所有患者都需要服药到完全消退才停药，而且婴幼儿血管瘤患儿1岁后自身已有消退趋势，因此我们认为停药时间需根据患儿具体情况决定。如果服药时间短，瘤体消退快，可以服药到瘤体完全消退时停药；若停药后有复发倾向，可重新服药一段时间；如果服药后病变消退慢，可以适当延长治疗时间，以服药6个月为宜，如果服药4个月病变仍无消退迹象，建议停药或调整用法。

总之，口服普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤近年已得到广泛的肯定，但仍处于临床探索阶段，虽然在给药方法、剂量及风险等方面已取得基本一致的意见，

但仍需大样本、系统的临床对照研究和评估，本组研究数量有限，结论有待进一步完善。

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Propranolol for Superficial Infantile Hemangiomas in 56 Cases

ObjectiveTo explore the efficacy,safety and appropriate method of oral propranolol for superficial infantile hemangiomas.MethodsFrom January 2010 to January 2013,56 cases with infantile hemangiomas in superficial body were treated with oral propranolol.These lesions ranged from 0.8 cm×0.6 cm to 4.0 cm×4.5 cm.Propranolol was administered orally twice a day after meal.The initial dose was 0.5 mg/Kg·d,and was added 0.2 mg/Kg every day till it added up to 1.5 mg/Kg·d only if complications were not occurred in the cases.After treated for 4 months,the dose was decreased by 0.2 mg/Kg every day to withdrawal.Follow-up was conducted every month during treatment.The response to therapy after 6 months of propranolol withdrawal was evaluated using Achauer system.ResultsFifty-three cases took propranolol for 4 months,1 case gave up therapy because of obvious fatigue during the first month of treatment,and 2 cases ended treatment as they had gotten cured almostly after taking propranolol for 3 months.Most hemangiomas decreased distinctly in size and color,and some even disappeared completely when treatment ended.According to Achauer system,2 cases were scaleⅠ(including 1 recurrence),6 cases were scaleⅡ(including 5 recurrence),17 cases were scaleⅢand 31 cases were scaleⅣafter six months of propranolol withdrawal.Recurrence of lesion was noticed in six cases after propranolol withdrawal.No other adverse reaction was observed during taking medication except obvious fatigue in 1 case and intermittent diarrhea without affecting diet and therapy in 6 cases.ConclusionOral propranolol is one of the effective methods for treating infantile hemangiomas located in superficial body,both the efficacy and safety are probably relative to its dose and usage.

Infantile hemangioma;Vascular disease;Propranolol

R732.2

A

1673－0364（2014）04－0187－04

FU Shizhang,HUANG Heping,HUANG Linling.
Cosmetic and Plastic Department,Jiangxi Women and Children Health Care Hospital,Nanchang 330006,China.

江西省卫生厅科技计划课题（20114015）。

330006江西省南昌市江西省妇幼保健院美容科。

1.2 治疗方法

治疗前先向患儿监护人说明治疗方案的可行性、安全性及可能出现的并发症，征得同意后，对患儿进行常规检查，排除哮喘及心电图异常等情况。根据患儿体重给予普萘洛尔口服治疗，初始剂量为每日0.5 mg/Kg，分2次餐后服用，服药后观察患儿生命体征及有无不适或不良反应，若患儿无异常表现，则每日增加0.2 mg/Kg加量至每日1.5 mg/Kg，维持该剂量治疗4个月后，每日减少0.2 mg/Kg，逐日减量至停药。治疗期间每月随诊1次，治疗结束半年后随诊1次。

1.3 疗效评定

参照Achauer标准将治疗效果分为四级[1-4]。Ⅰ级（差）：瘤体缩小＜25%；Ⅱ级（中）：瘤体缩小26%～50%；Ⅲ级（好）：瘤体缩小51%～75%；Ⅳ级（优）：瘤体缩小76%～100%。

2014年6月17日；

2014年7月21日）

10.3969/j.issn.1673-0364.2014.04.003