马来酸噻吗洛尔外用凝胶治疗浅表型婴幼儿血管瘤的随机双盲前瞻性临床研究

仇雅璟 陈敏燕 常雷 马刚 胡晓洁 金云波 陈辉 林晓曦

马来酸噻吗洛尔外用凝胶治疗浅表型婴幼儿血管瘤的随机双盲前瞻性临床研究

仇雅璟 陈敏燕 常雷 马刚 胡晓洁 金云波 陈辉 林晓曦

目的评估不同浓度马来酸噻吗洛尔凝胶，用于治疗浅表型婴幼儿血管瘤的临床疗效及安全性。方法本研究为随机、双盲的单中心研究。自2012年7月至2013年2月，选取1～6月龄患有浅表型婴幼儿血管瘤的患儿，利用随机量表，分发不同药物浓度的马来酸噻吗洛尔凝胶，进行为期3～6个月的外用药物治疗，以视觉模拟评分法（Visual Analogue Scale，VAS）评价疗效，并记录不良反应；同时，分析临床疗效与患儿的年龄、性别、瘤体部位、瘤体厚度、药物浓度、用药次数和用药时间的相关性。结果使用马来酸噻吗洛尔凝胶治疗后的平均VAS值为30.94±32.97，总治疗有效率62.3%，VAS值与治疗次数、使用时间具有明显的相关性（P＜0.05）。2.9%患儿出现局部皮肤症状，0.97%出现轻度气急现象。结论马来酸噻吗洛尔外用凝胶治疗浅表型婴幼儿血管瘤安全有效，药物浓度并非是提高药效的有效途径。

马来酸噻吗洛尔凝胶婴幼儿血管瘤疗效安全性

继β受体抑制剂普萘洛尔被用于治疗婴幼儿血管瘤[3]后，迅速成为治疗疑难婴幼儿血管瘤的一线药物。2010年，同样为β受体抑制剂的马来酸噻吗洛尔（Timolol Maleate，TM）滴眼液，被报道可外用治疗浅表型婴幼儿血管瘤[4]。但是，溶液易挥发、作用时间短，应用于口周眼周病灶时，易流入口内眼内，而引起潜在的全身不良反应。将马来酸噻吗洛尔滴眼液制成可长时间停留于瘤体表面，方便涂抹的剂型，可能是解决上述问题的有效方法。为此，我们以马来酸噻吗洛尔和其他辅料，制成不同浓度的马来酸噻吗洛尔外用凝胶，前瞻性研究其在治疗浅表型婴幼儿血管瘤中的疗效和应用前景。

1 材料与方法

1.1 病例资料

本临床试验经我院医学伦理委员会讨论同意，选取2012年7月至2013年2月于我科血管瘤与血管畸形诊疗中心就诊的浅表型婴幼儿血管瘤患儿。纳入条件：①增生期IH，小于6月龄，或虽大于6月龄，但瘤体近期依然增长明显；②未经其他任何治疗；③无支气管哮喘、严重呼吸道疾病、严重心脏疾病；④监护人充分了解该临床实验并自愿加入，愿意在规定时间内复诊，能保证协助完成试验，并签署知情同意书。本试验共有103例患儿（106个增生期浅表型瘤体）符合条件，其中男44名，女59名，平均2.74±0.98月龄。本组中瘤体位于头面部50例，躯干部26例，四肢28例，会阴部2例。有39例瘤体厚度不高出皮面，54例高出皮面但厚度＜5 mm，13例高出皮面且厚度≥5 mm。

1.2 马来酸噻吗洛尔凝胶制备

以马来酸噻吗洛尔（天津中央药业），海藻酸钠（武汉远城共创科技有限公司），葡萄糖酸钙注射剂（三精制药股份有限公司），及其余试剂，分别制成1%、0.5%和0.1%马来酸噻吗洛尔凝胶（TM凝胶）。

1.3 药品的分发及使用

将浓度为1%、0.5%、0.1%的TM凝胶以随机、双盲原则，根据随机数字量表分发药物给每一位患儿家长。嘱患儿家长将凝胶薄层涂抹于红色瘤体上，每日2～4次。

1.4 随访与不良反应记录

用药后第1、3个月门诊随访，单反相机拍摄患儿瘤体照片，询问并记录不良反应的发生情况，包括皮肤局部的红肿、出疹、瘙痒、破溃等，以及全身的不良反应（腹泻、睡眠障碍、嗜睡、心率过缓、气急和哮喘等）。

1.5 疗效评价

分别由3位评审人独立地对治疗前后的瘤体照片进行评分，采用视觉模拟评分法（Visual Analogue Scale/Score，VAS）[5-6]。具体方法是：在纸上面划一条200 mm的横线，中间点为0，表示瘤体无任何变化，横线的左端为-100，表示瘤体继续增长至治疗前的一倍；右端为+100，表示瘤体完全消失，根据图片左右两边的变化给出-100至+100的评分。

1.6 数据统计

所有患儿的人口统计学资料、测量资料用计量资料来表示，Stata 10.0统计软件（StataCorp LP，College Station，USA）进行统计分析，用Logistic回归分析表明各参数变化对最终治疗效果的影响，P＜0.05认为差异有统计学意义。

2 结果

本组103例患儿中，接受0.25%TM凝胶的IH患儿35例，接受0.5%TM凝胶的38例，接受1.0% TM凝胶的30例。每位患儿平均接受治疗的时间为3.32±0.48个月，平均每日涂抹次数为3.23±0.61次。

106个瘤体中，平均VAS评分为30.94±32.97，有14例治疗效果为优（图1），29例为良好（图2），23例为一般，继续增长为40例，总治疗有效率达62.3%（表1）。

图1 典型病例1Fig.1Typical case 1

图2 典型病例2Fig.2Typical case 2

根据逐步回归分析法，VAS评分与TM凝胶的治疗次数和使用时间均有明显的相关性（P＜0.05），而与其他因素（如性别、年龄、部位、瘤体厚度、TM

凝胶浓度）均无明显相关（表2）。

表1 各浓度TM凝胶疗效分布情况Table 1The distribution of outcomes after treated by different concentrations of TM gels

表2VAS评分的多因素分析Table 2Multi-factor analysis of VAS

103例中，有3例（2.9%）出现瘤体局部皮肤发红、蜕皮，但症状均在停药后1周内消失，有1例（0.97%）出现轻度气急，因症状较轻，家长未暂停使用药物。103例中均未出现皮肤破溃、溃疡或严重全身反应。

3 讨论

本临床试验是目前已报道的，针对浅表增生型血管瘤，以TM药物外用治疗的最大病例数的双盲、随机、前瞻性研究[7-9]，以分析TM外用凝胶在治疗IH上的疗效与安全性。本试验VAS的评分平均值为30.94±32.97，低于文献报道[5-6]。我们认为主要的原因，可能是治疗时间太短，本临床研究的治疗平均时间为3.32±0.48月（3～6个月），而文献报道的长达4～6个月[5，9]。Logistic回归分析也指出，治疗时间的长短与疗效有显著的关系（P＜0.05）。因此，我们认为如果延长治疗时间，VAS评分可能会显著提高。此外，试验中的用药频率是影响疗效的绝对相关因素（P＜0.0001），虽然我们推荐的使用次数是2～4次/日，但随访中，使用5～6次/日的患儿，其疗效明显优于2次/日的患儿；并且用药频率的增加，并没有导致相关不良反应的增加。由此我们认为，增加用药频率是临床确实可行且安全有效的增强疗效的方法。

另外，从VAS评分结果的多因素分析来看，药物浓度的差异并没有产生疗效的变化，提示在对浅表IH外用药物的研发上，应将重点聚焦于药物对皮肤的渗透性，而不是单纯地提高药物浓度。已有的相关研究指出，β受体阻滞剂外用药物的pH值可能是渗入皮肤的关键影响因素[10]。

本试验中对瘤体厚度的分析表明，其对治疗效果没有统计学意义。但是，增厚明显的瘤体在消退后残留皮肤质地的改变，需要后期通过手术矫正。

本组患儿TM凝胶外用的副作用中，3例局部发红中的2例是使用的0.5%TM凝胶，另1例是使用0.25%TM凝胶，可见药物浓度并非是引起皮肤局部不良反应的主要因素，更可能与患儿个人体质有关；1例用药后出现气急，使用的是1.0%的TM凝胶，虽然症状不严重，仍需提示对合并哮喘的IH患儿的关注不容忽视，应严格排除药物禁忌症。

本试验尚存在一些缺点，最主要的是，本试验缺乏空白对照组，即使治疗有效，也无法证明其是由自身消退还是药物作用所致。为了尽可能地避免这种自我消退对疗效的判断，本研究将试验的治疗时间设定为3个月，同时在纳入对象的年龄上也作了较严格的限定。试验中患儿开始治疗时仅2.74±0.98月龄，即使只经过了3个月的治疗，当试验结束时，绝大部分患儿均在6月龄左右，仍属于血管瘤增生期。其次，本试验的周期太短，又为单一中心试验，这些都可能对试验结果造成一定影响。

4 结论

TM凝胶外用治疗浅表型IH的外用药物，是安全有效的。提高药物浓度与疗效无直接影响；适当增加药物每日使用次数，可能是提高疗效的可行方法，长期治疗亦可增强疗效并促使瘤体尽早消退。未来的研究将增加空白对照，采用多中心、双盲随机的前瞻性临床试验，我们期望国内其他治疗中心共同的参与。

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Effect of Timolol Maleate Gel-forming Solution in the Treatment of Superficial Infantile Hemangiomas:a Prospective,Randomized,Double-Blind,Controlled Trial

ObjectiveTo investigate the efficacy and safety of timolol maleate gel-forming solution with different concentrations for the treatment of superficial infantile hemangiomas(IHs).MethodsFrom July 2012 to February 2013, patients aged from 1 to 6 months with superficial infantile hemangiomas were enrolled onto this study:a prospective,randomized, double-blind,controlled trial.Participants were randomly divided into 3 groups according to different concentration of timolol maleate gel-forming solution:group 1(0.25%timolol gel),group 2(0.5%timolol gel)and group 3(1.0%timolol gel).Adverse effects and duration of the treatments were recorded.A visual analogue scale(VAS)was used to evaluate the efficacy of the drugs.Multiple logistic regression analysis was used to determine the independent correlation of each factor(e.g.age,gender, tumors location,the thickness of tumor,drug concentration,application frequency and duration of the treatment)and the efficacy. ResultsThe mean VAS score was 30.94±32.97 for the patients treated by timolol gels with a total clinical efficacy of 62.3%. There were significant correlations between the VAS scores and the frequency&the duration of treatment(P＜0.05).The main side effects were local skin reactions(2.9%)and mild wheezing(0.97%).ConclusionTimolol gel is safe and effective in the treatment for superficial IHs.Concentrations are not relevant for the treatment effect.

Timolol maleate gel-forming;Infantile hemangiomas;Efficacy;Safety

R732.2

A

1673－0364（2014）04－0203－04

QIU Yajing1,CHEN Minyan2,CHANG Lei1,MA Gang1,HU Xiaojie1,JIN Yunbo1,CHEN Hui1,LIN Xiaoxi1.
1 Department of Plastic and Reconstructive Surgery,Shanghai Ninth People's Hospital,Shanghai Jiaotong University School of Medicine,Shanghai 200011,China;2 Department of Pharmacy. Corresponding author:LIN Xiaoxi(E-mail:linxiaoxi@126.com)

国家自然科学基金面上项目（81272127）；上海市卫生系统重要疾病联合攻关重点项目（2013ZYJB0014）。

200011上海市上海交通大学医学院附属第九人民医院整复外科（仇雅璟，常雷，马刚，胡晓洁，金云波，陈辉，林晓曦）；药剂科（陈敏燕）。

林晓曦（E-mail：linxiaoxi@126.com）。

2014年5月21日；

2014年7月1日）

10.3969/j.issn.1673-0364.2014.04.009

婴幼儿血管瘤（Infantile hemangioma，IH）是婴幼儿中常见的良性肿瘤，在高加索人种中的发生率高达10%～12%[1]。尽管血管瘤可自行消退，但仍有约10%的患儿出现溃疡、感染、疼痛，甚至失明、窒息等严重并发症，另因其好发于头面部[2]，使之成为患儿家长的严重的心理负担。