外用噻吗洛尔治疗皮肤病的研究进展

白 璐 朱才勇

中国人民解放军陆军第八十集团军医院皮肤病科,山东省潍坊市 261021

噻吗洛尔是一种非选择性的β肾上腺素能受体拮抗剂,1978年被美国FDA批准用于开角型青光眼的治疗。近年来外用噻吗洛尔广泛用于婴儿血管瘤,研究发现也可治疗卡波西肉瘤、化脓性肉芽肿、痤疮和玫瑰痤疮的红斑及促进创面愈合、预防放射性皮炎等,操作简单、价格经济、疗效显著。外用剂型包括滴眼液、凝胶、胶体溶液、水凝胶、乳膏等,其中胶体溶液全身吸收少,安全性更高。浓度有0.1%、0.25%、0.5%等,使用频率为每日2～5次不等。本文从近年来外用噻吗洛尔在皮肤科应用、安全性等方面进行综述,为临床提供参考。

1 噻吗洛尔治疗皮肤病的进展

1.1 婴儿血管瘤(Infantile hemangioma,IH) IH是婴儿最常见的良性血管瘤,10%～15%可出现功能障碍、损容甚至危及生命。普萘洛尔已成为治疗复杂IH的一线疗法,通过收缩血管抑制人血管生长因子,阻断葡萄糖转运蛋白1受体,抑制血管生成和诱导内皮细胞凋亡,但存在睡眠障碍、低血糖、心动过缓等副作用,临床应用存在一定风险。外用噻吗洛尔可用于治疗浅表性IH。噻吗洛尔通过与儿茶酚胺竞争减少β受体的交感神经刺激,阻断血管壁β肾上腺素能受体,减少血管内皮生长因子从而抑制肿瘤增殖和血管生成。研究发现[1]局部外用噻吗洛尔与普萘洛尔系统治疗的疗效无显著差异。有学者[2]进行了一项回顾性研究,发现治疗月龄偏大与治疗失败显著相关,早产或小于胎龄儿治疗初始时反应延迟,甚至与比基线恶化,但随时间的推移效果与正常出生的婴儿无显著差异。浅表型病变改善程度较深在病变更有效。头颈部区域初始反应良好,但最终治疗效果与其他区域无统计学差异。仅有4例出现轻微局部刺激,均可耐受。有学者发现[3]马来酸丁酰噻吗洛尔较马来酸噻吗洛尔渗透皮肤的能力更强,且在皮肤的累积量高于马来酸噻吗洛尔,系统吸收较少。1例面部复杂性血管瘤患儿3个月时右上眼睑、右面颊和右前额红色斑块迅速蔓延至右面部,颅脑磁共振未见血管畸形,予0.5%噻吗洛尔滴眼液外用,2次/d,7个月时皮损基本消退[4]。外用噻吗洛尔目前广泛应用于临床,安全性及治疗效果显著,但应注意早期治疗。

1.2 丛状血管瘤(Tufted angioma,TA) TA是一种罕见的发生于婴儿和儿童的良性血管肿瘤,表现为暗红或紫色的孤立性肿瘤或浸润性斑块,可自发部分或完全消退,也可迅速扩大而危及生命。1例4个月大患儿下肢TA,外用0.5%噻吗洛尔胶体溶液,3次/d,4个月后皮损几乎完全消退,逐渐减少用药频率,2个月后停药,随访1年无复发[5]。

1.3 化脓性肉芽肿(Pyogenic granuloma,PG) PG常发生于皮肤与黏膜的良性、非肿瘤性的血管瘤,发病机制不详,可能是原癌基因BRAF突变致促血管生成因子和抗血管生成因子失衡。目前尚无标准治疗,非创伤性治疗适用于年轻、多处皮损或在美容区域的患者,以及对激光或手术治疗有禁忌或不能主动配合者。1例23岁男性在鼻部和下颌部有两处外伤后缝合之后产生的PG皮损[6],外用噻吗洛尔及曲安奈德霜2个月后皮损消退。1例62岁女性使用卡培他滨治疗乳腺癌9个月后出现甲下PG[7],外用曲安奈德、环吡唑无明显改善,后外用0.5%噻吗洛尔滴眼液,持续10周皮损消退,并发现后续使用0.5%噻吗洛尔凝胶封包更有效。噻吗洛尔还可成功治疗唇部PG[8]。 Berry等[9]研究发现≤4mm的皮损对局部治疗效果明显。

1.4 卡波西肉瘤(Kaposis sarcoma,KS) KS是由人类疱疹病毒8型感染血管内皮细胞引起的低度恶性血管肿瘤,研究发现KS皮损表达β2肾上腺素能受体,因此β肾上腺素受体抑制剂会对其发生作用。且KS为一种血管肿瘤,据推测β-阻断剂是通过血管收缩、抑制血管生成和诱导细胞凋亡介导血管增殖抑制作用。Htet等对[10]纳入了1970—2021年的34项研究进行研究,发现13例患者外用噻吗洛尔,其中8例完全缓解,4例部分缓解,1例治疗无效,耐受性良好,1例出现乏力和发热,考虑与HIV感染和治疗期间的活动型肺结核相关。

1.5 玫瑰痤疮和痤疮的红斑 玫瑰痤疮和痤疮是常见的面部慢性炎症性疾病,β受体阻滞剂通过阻断皮肤血管平滑肌上的β2肾上腺素能受体,引起血管收缩从而改善红斑。一项纳入116例玫瑰痤疮和痤疮患者的研究中,患者每日睡前外用0.5%噻吗洛尔8周,痤疮(尤其是非炎症性病变)和玫瑰痤疮的严重程度降低,安全性好[11]。另一项研究中[12],8例玫瑰痤疮患者半脸外用0.5%噻吗洛尔胶体溶液16周,对侧前8周未治疗,后8周开始予噻吗洛尔治疗。前8周两侧红斑均有所减少,但无统计学差异,直到第12周治疗时间较长的一侧红斑显著改善。3例停药后红斑反复。对于痤疮和玫瑰痤疮的红斑可外用噻吗洛尔改善血管扩张。未来可能会研究β受体阻滞剂(如噻吗洛尔)和α受体激动剂(如溴莫尼丁)交替使用是否可改善药物耐受性和红斑反弹。

1.6 修复创面 皮肤角质形成细胞表达β2肾上腺素能受体,噻吗洛尔可通过减少磷酸酶2A磷酸化来促进角质形成细胞的迁移,促进表皮细胞向创面的带负电荷中心的迁移,还可刺激真皮成纤维细胞迁移、血管生成和表皮分化,从而加快创面愈合速度。Manci等[13]对下肢手术患者的术后创面修复情况进行了一项队列研究,将患者分成A组健康组,采用术后标准护理;B组有糖尿病、静脉功能不全、心血管疾病等,采用标准伤口护理;C组亦有血管基础疾病,采用标准伤口护理+噻吗洛尔滴眼液,每2cm伤口滴1或2滴。健康组和仅接受标准伤口护理方案的次优治疗者组之间存在显著差异(分别为7.7周和10.8周)。在用局部噻吗洛尔补充标准伤口护理时,健康组和次优治疗人员之间无显著差异。Baltazard等[14]报道了患有下肢慢性静脉溃疡的21例噻吗洛尔治疗患者和19例对照。在12周时,噻吗洛尔治疗的患者中,67%的溃疡面积减少了≥40%,而对照组中,32%的溃疡区域减少了≥30%。未发生严重不良事件。噻吗洛尔组有5例发生了轻度局部伤口感染,对照组有1例发生了局部感染。对于急慢性皮肤创面的患者,外用噻吗洛尔是一种安全有效的选择。

1.7 预防放射性皮炎 放射性皮炎是放射治疗癌症的常见并发症,表现为局部红斑、干燥或脱屑、水肿和溃疡,重者影响放疗效果甚至导致治疗中止。发病机制复杂,包括放射性组织损伤和炎症反应,目前尚无标准预防手段。β2肾上腺素能受体是伤口再生的重要调节因子,该受体在皮肤细胞迁移和增殖中起重要作用,阻断角质形成细胞的β肾上腺素能受体可以提高其迁移速率,并加速伤口的上皮再形成过程。还可调节伤口愈合过程中的血管生成和炎症反应,噻吗洛尔是一种β受体阻滞剂,阻止肾上腺素与β2受体的结合,可加速伤口愈合过程。噻吗洛尔具有强大的抗氧化活性,可保护内皮细胞免受氧化应激。还可通过减少淋巴细胞增殖、自然杀伤细胞和T淋巴细胞发挥抗炎作用,从而干预放射性皮炎的潜在发病机制。近期的一项研究纳入了64例乳腺癌接受放疗患者[15],在放疗前后至少2h外用0.5%噻吗洛尔凝胶,发现安慰剂组75.0%的患者出现2级急性放射性皮炎(Acute radiation dermatitis,ARD),而噻吗洛尔组为31.3%(P=0.002)。外用噻吗洛尔可显著延迟和降低接受放疗的乳腺癌患者ARD的发生率及严重程度,随着时间的推移,放射性皮炎的最高等级显著降低。未来需进一步扩大样本量进行研究。

1.8 坏疽性脓皮病 β受体阻滞剂可上调IL-8,诱导中性粒细胞趋化,并减少免疫复合物刺激后活性氧的释放,治疗中性粒细胞介导的炎症性皮肤病如坏疽性脓皮病。研究发现[16],每日在溃疡的边缘外用0.5%马来酸噻吗洛尔凝胶可成功治愈脓坏疽性皮肤病并促使完全上皮化,可能与角质细胞迁移相关。

1.9 慢性手部湿疹和足跟皲裂 Pawar等[17]报道了1例伴裂隙和糜烂的慢性手部湿疹患者每晚睡前外用2～3滴0.5%噻吗洛尔滴眼液,1周后裂隙及糜烂愈合,仅轻微脱屑,随访1个月无复发。足跟皲裂可深达真皮层,角化过度的皮肤由于拉伸等机械力,在负重部位常会发生皲裂,导致疼痛和出血,Pawar等[18]报道1例36岁女性患者足跟皲裂伴疼痛,外用润肤剂和角质松解剂效果不显著。每晚睡前在皲裂处外用2～3滴噻吗洛尔,并穿着封闭性强的鞋。2周后皲裂明显愈合,继续治疗了2周,4周后无复发。足跟皲裂多种药物治疗效果不好,外用噻吗洛尔简单有效,但目前样本量较小,可进一步扩大样本量研究。

1.10 红色阴囊综合征 (Red scrotum syndrome,RSS) RSS表现为阴囊红斑伴灼热、瘙痒或疼痛,可能与血管扩张相关,患者通常长期外用激素控制症状。Pyle等[19]报道了1例48岁男子有RSS病史2个月,红斑范围为右腹股沟、会阴和阴囊。氟康唑、米诺环素、卡维地洛、他克莫司软膏、2%莫匹罗星等治疗无效。局部外用噻吗洛尔眼用胶体溶液,2周内迅速改善。停药后复发,一旦开始治疗症状消失。

1.11 激素依赖性皮炎(Facial corticosteroid addiction dermatitis,FCAD) Li等[20]研究发现噻吗洛尔对糖皮质激素诱导的皮肤毛细血管扩张治疗有效,5例遗传性毛细血管扩张症使用0.5%噻吗洛尔溶液6个月无效。抗菌肽37氨基酸肽(LL-37)的异常表达可能是FCAD的发病机制之一,噻吗洛尔可通过下调KLK5来抑制LL-37mRNA的表达减轻毛细血管扩张。Jeon等[21]外用氟米松软膏诱导兔内耳皮肤毛细血管扩张,后外用0.5%马来酸噻吗洛尔滴眼液,2次/d,治疗4周后,外用噻吗洛尔的兔的红斑、丘疹和毛细血管扩张显著减少,对照组LL-37和激肽释放酶5(KLK5)mRNA增加,而试验组和空白组降低。在面部皮肤毛细血管扩张症患者中,治疗组面颊局部外用0.5%噻吗洛尔滴眼液和0.1%他克莫司软膏,持续8周。对照组仅外用0.1%他克莫司软膏。两组患者的红斑在1周内减少,外用噻吗洛尔组的毛细血管扩张在4周时比对照组明显减少。

2 安全性

噻吗洛尔理论上可导致心动过缓、低血压、支气管痉挛、疲劳、房室传导阻滞、晕厥、心力衰竭和睡眠障碍等不良反应。外用噻吗洛尔通常耐受良好,可引起局部脱屑、红斑、结痂、溃疡等,没有观察到严重的不良反应。Lin等[22]对20项研究进行荟萃分析发现,在2 098例接受局部噻吗洛尔或普萘洛尔治疗的IH患者中,报告了765例不良反应,主要为皮肤刺激,未报告心肺不良事件。一项对103例新生儿进行持续动态心电监测的回顾性研究发现两例早产儿有心动过缓,1例伴有呼吸暂停,另1例伴有体温过低。2例患儿在开始治疗时体重分别为1 900g和1 700g,早产和低出生体重可能是局部使用噻吗洛尔导致AE发生的重要因素。体重超过3 000g后未出现不良事件[23]。在使用噻吗洛尔前应询问患儿是否有早产和低体重等情况。环氧化酶-2抑制剂如塞来昔布可能会增加噻吗洛尔的血清浓度。西咪替丁与噻吗洛尔联用可显著降低静息心率,故在联合用药尤其是用于服用多种药物的老年患者时,应注意药物之间的相互作用。在使用噻吗洛尔时应注意妥善保管,避免婴幼儿误服。

综上所述,外用噻吗洛尔是一种低成本、安全有效且简单的治疗方法。目前应用于婴儿血管瘤较为广泛,但对于PG、创面修复、痤疮、玫瑰痤疮、慢性手部湿疹、足跟皲裂、放射性皮炎的预防等研究的样本量相对较少,未来要进一步加强相关方向的应用研究。应注意的是因其用于皮肤病属于标签外用药,医生要在治疗前向患者充分解释,进行风险因素和禁忌证的筛查,如阻塞性和哮喘性呼吸系统疾病、心律失常、心力衰竭、低血糖症等,明确是否为低体重或早产儿,并签署知情同意书。从目前的研究发现,部分血管性疾病存在停药后反弹的现象,未来还需要更大规模的随机对照和回顾性分析来确定其治疗的最佳浓度和频率、停药时机和抑制病情反弹的手段。