硝苯地平缓释片、马来酸依那普利片和富马酸比索洛尔片对Ⅰ级高血压患者24 h血压的影响

邹仁民，刘国树，徐福山，刘凤梅，李冬云，王 亮，张锦佳（.北京军区总医院京西医院内科，北京 0044；.解放军总医院，北京 00853）

·临床评价·

硝苯地平缓释片、马来酸依那普利片和富马酸比索洛尔片对Ⅰ级高血压患者24 h血压的影响

邹仁民1，刘国树2，徐福山1，刘凤梅1，李冬云2，王 亮2，张锦佳2（1.北京军区总医院京西医院内科，北京 100144；2.解放军总医院，北京 100853）

目的：比较国产硝苯地平缓释片、马来酸依那普利片和富马酸比索洛尔片对Ⅰ级高血压患者的降压效果。方法：182例患者随机分为3组：硝苯地平缓释片组（20 mg，62例）、依那普利组（5 mg，60例）与比索洛尔组（5 mg，60例），经过2周安慰剂导入期进入临床观察阶段，观察期4周。每组药物均为每日一次服用，并进行24 h动态心电、动态血压同时监测。结果：3种药物均能显著降低血压，硝苯地平缓释片、依那普利和比索洛尔组与治疗前相比，分别降低了（10±13） mm Hg，（19±11） mm Hg和（7±18） mm Hg；比索洛尔组降低24 h平均收缩压及白天平均舒张压的幅度大于硝苯地平缓释片组和依那普利组。结论：3种降压药每日一次服用，对Ⅰ级高血压患者均有明显降压疗效，且比索洛尔组疗效优于硝苯地平缓释片组及依那普利组。

高血压；动态血压；监测；硝苯地平；依那普利；比索洛尔

钙离子拮抗剂（CCB）、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和β-受体阻滞剂均是有效的降压药物。近些年，为达到平稳降压、减少血压波动性、有效控制24 h血压、减少药物副作用，对高血压治疗多主张采用固定复方制剂或单药组联合。有报道[1]认为，就平稳长期降压、减少心脑血管并发症而言，单用长效降压药也可达到降压疗效。本研究运用动态血压及动态心电图同时监测技术，比较3种长效降压制剂（硝苯地平缓释片、马来酸依那普利片和富马酸比索洛尔片）单药对Ⅰ级高血压患者的降压效果，并观察各药对24 h心电图及心率的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象

收集2000年1月– 2012年1月门诊Ⅰ级高血压患者182例，男性92例，女性90例，年龄35 ～ 66岁，平均年龄（53±5）岁。入选标准为治疗前基础血压为Ⅰ级高血压140 ～ 159/90 ～ 99 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），并剔除合并心、脑、肝、肾功能障碍的高血压患者。经询问病史、体格检查和实验室检查，排除继发性高血压以及CCB、ACEI、β-受体阻滞剂的禁忌证者。

1.2 研究方法

1.2.1 实验分组将182例Ⅰ级高血压患者随机分为硝苯地平缓释片组（20 mg，62例）、依那普利组（5 mg，60例）与比索洛尔组（5 mg，60例），组间患者的年龄、病程、心率、血压水平及生化指标均无显著性差异（P ＞ 0.05）。182例未经治疗或经治疗而停药的轻中度高血压患者进入为期2周的安慰剂导入期。起始剂量分别为硝苯地平缓释片（Ⅱ）20 mg（伲福达，青岛黄海制药有限责任公司，规格20 mg）、马来酸依那普利片5 mg（依苏，扬子江药业集团江苏制药股份有限公司，规格5 mg）与富马酸比索洛尔片5 mg（博苏，北京四环医药科技股份有限公司，规格5 mg），均每日一次口服给药。若一周的血压未降至140/90 mm Hg以下，则剂量再增至一倍，疗效观察期为4周。

1.2.2 观测指标使用标准水银柱血压计测量右臂坐位血压，以Korotkoff Ⅰ相为收缩压（systolic blood pressure，SBP），以Korotkoff Ⅴ相为舒张压（diastolic blood pressure，DBP），同时测量心率（heart rate，HR），每周测一次。以安慰剂导入期第2周的血压作为治疗前基础偶测血压，以每种药物治疗期第4周的血压作为治疗后偶测血压。每组治疗前后进行24 h心电、血压同时监测，使用美国先进公司生产的型号为AM2700动态心电、血压同时记录仪，白天20 min、夜间1 h记录一次，监测参数有24 h、上午（06∶00 ～12∶00）、中午（12∶00 ～ 14 ∶00）、下午（14 ∶00 ～22∶00）、夜间（22∶00 ～ 06∶00）和每小时的平均SBP、DBP和HR。治疗前及结束时分别检查血、尿常规、肝肾功能、血尿酸、血糖、血脂、电解质、心电图。

1.3 数据处理

采用SPSS 8.0软件对数据进行处理。采用检验为正态性检验，计量资料以（）表示，进行配对t检验和方差分析。以P ＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者基础血压及心率

本研究共入选182例Ⅰ级高血压患者。其中，5例因未坚持治疗而中断观察，资料完整者为177例。男性85例，女性92例。硝苯地平缓释片组59例，依那普利组58例，比索洛尔组60例，患者治疗前偶测基础血压和24 h动态血压、心率见表1。

表1 治疗前患者基础血压和心率Tab 1 The blood pressure and heart rate of the patients before treatment

2.2 药物治疗前后血压、心率差值的变化

详见表2。3组药物均可明显降低患者血压，与硝苯地平缓释片组相比，依那普利组和比索洛尔组降低偶测DBP更显著；比索洛尔组对24 h平均SBP和白天平均DBP血压的下降幅度以及依那普利组降低下午平均血压的幅度均大于硝苯地平缓释片组，但3组间比较降压幅度差异无统计学意义。3种药物对心率的影响也不相同，由表2可知比索洛尔组能显著降低偶测时心率（P ＜ 0.001），而硝苯地平缓释片组明显增加偶测时心率（P ＜ 0.05），依那普利组不影响偶测心率（P ＞ 0.05）。硝苯地平缓释片组24 h动态心电图监测显示心率值亦有增快现象，治疗前后心率值差异有统计学意义（P ＜ 0.05）。3种药物治疗前后偶测心率变化也不尽相同，比索洛尔组心率减慢作用最明显（P ＜0.001），而硝苯地平缓释片组心率增加值具有统计学意义（P ＜ 0.01），依那普利组亦有心率变化，但差异无统计学意义（P ＞ 0.05）。见表3。

2.3 相关检查

3组药物治疗后与治疗前相比，各项实验室观察指标包括血尿常规、肝肾功能、血脂、血糖、血尿酸均无明显变化（P ＞ 0.05）。

3 讨论

高血压患者与脑卒中、心肌梗死、充血性心力衰竭、肾功能不全等疾病的发生有直接联系[2]，靶器官的损害与24 h血压波动幅度密切关联，尤其是与夜间血压水平关系最密切[3]。收缩压与舒张压除与心血管疾病的发生率及死亡率相关外，血压水平还与心力衰竭、外周动脉疾病以及终末期肾功能衰竭独立相关，高血压治疗的目的是最大限度地降低心脑血管疾病的发生率和死亡率，防止卒中、心肌梗死、心力衰竭和肾脏疾病的发生和发展[4]。Holzgreve等[5]对一系列有关高血压治疗实验结果进行分析，结果表明高血压患者通过治疗可使总死亡率下降20%，心血管病死亡率下降33%，致命性和非致命性心血管以外的发生率降低40%，冠心病发病率下降15%。因此，合理治疗对高血压患者具有重要意义。24 h血压变异特征与进行性的靶器官损害和心脑血管事件风险相关[6]。

表2 药物治疗前后血压、心率的差值变化Tab 2 The variation of the blood pressure and heart rate before and after treatment with nifedipine, enalapril and bisoprolol

表3 治疗前后偶测心率变化.次·min-1Tab 3 The variation of casual heart rate before and after treatment. bites per minute

硝苯地平缓释片、马来酸依那普利片、富马酸比索洛尔片是目前常用的长效降压药物。本研究对其临床治疗效果进行观察，除监测偶测血压外，还重点监测患者24 h动态血压、心电图的变化，结果显示三种降压药均能显著降低患者血压，与偶测血压比较，三种药物降压幅度无明显差异。与24 h动态血压比较，比索洛尔组降低24 h平均血压幅度大于依那普利组和硝苯地平缓释片组。三种药物降低夜间血压的幅度显著低于白天，这与夜间基础血压值偏低有关。过分降低夜间血压，尤其是对冠心病患者，有可能会增加夜间发生心肌缺血或心肌梗死的概率[7-8]。本研究显示，硝苯地平缓释片组、依那普利组、比索洛尔组未引起过分降低夜间血压的现象。此外，结果显示三种药物均可降低晨后3 ～ 4 h患者的血压，尤其以降低舒张压的效果最为明显。这对于减少该时间段心脑并发症的发生具有一定的意义[8-10]，而24 h心电图无明显改变。

对于Ⅰ级高血压患者是否应该开始药物治疗目前尚有争议[11]。在2007年ESH/ESC和其他指南推荐Ⅰ级高血压患者不分年龄段都应进行治疗。但在2013年ESC指南中认为对于青年Ⅰ级高血压低危患者以改变生活方式为主，药物治疗的益处还缺乏证据[12]。本文入选Ⅰ级高血压患者均属低危组，临床三种药物降压效果达标，但治疗时间尚短（仅4周），若观察Ⅰ级高血压患者生活方式改善与用药之间的远期效果，仍需进一步临床研究，并在Ⅰ级高血压患者中设生活方式改善组与单药对比，以期观察仅生活方式干预与药物干预的疗效对比。

综上，硝苯地平缓释片组、依那普利组和比索洛尔组每日一次给药治疗能使Ⅰ级高血压患者24 h降压达标。三种药物降低偶测血压有显著疗效。24 h动态血压监测结果表明，比索洛尔组降低白天平均舒张压的幅度大于硝苯地平缓释片组和依那普利组，并能有效控制晨峰高血压，且降低心率效果较其他两组更为明显。

[1]Rocco MB, Barry J, Campbell S, et al. Circadian variation of transient myocardial ischemia in patients with coronary artery disease[J]. Circulation, 1987, 75(2): 395-400.

[2]Levy D, Wilson PW, Anderson KM, et al. Stratifying the patient at risk from coronary disease: new insights from the Framingham Heart Study[J]. Am Heart J, 1990, 119(3 Pt 2): 712-717.

[3]Malacco E, Fogari R, Tettamanti F, et al. Twenty-four-hour blood pressure control using once daily treatment with a calcium antagoinst or an angiotensin converting enzyme inhibitor[J]. J Hypertens, 1991, 9(Suppl 6): S372-S373.

[4]中国高血压防治指南修订委员会.中国高血压防治指南2010[J].中华心血管病杂志，2011，39（7）：579-616.

[5]Holzgreve H, Middeke M. Treatment of hypertension in the elderly[J]. Drugs, 1993, 46(Suppl 2): 24-31.

[6]Hermida RC, Ayala DE, Fernández JR, et al. Circadian rhythms in blood pressure regulation and optimization of hypertension treatment with ACE inhibitor and ARB medications[J]. Am J Hypertens, 2011, 24(4): 383-391.

[7]Floras JS. Antihypertensive treatment, myocardial infarction, and nocturnal myocardial ischemia[J]. Lancet, 1988, 2(8618): 994-996.

[8]Tochikubo O, Minamisawa K, Miyakawa T, et al. Blood pressure during sleep: antihypertensive medication[J]. Am J Cardiol, 1991, 67(10): 18B-25B.

[9]Meamar R, Dehghani L, Ghasemi M, et al. Enalapril protects endothelial cells against induced apoptosis in Alzheimer's disease[J]. J Res Med Sci, 2013, 18(Suppl 1): S1-S5.

[10]Malakar J, Nayak AK, Goswami S. Use of response surface methodology in the formulation and optimization of bisoprolol fumarate matrix tablets for sustained drug release[J]. ISRN Pharm, 2012: 730624. doi: 10.5402/2012/730624.

[11]Meredith PA, Elliott HL. A review of the gastrointestinal therapeutic system (GITS) formulation and its effectiveness in the delivery of antihypertensive drug treatment (focus on nifedipine GITS)[J]. Integr Blood Press Control, 2013, 6: 79-87.

[12]2013 Practice guidelines for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and the European Society of Cardiology (ESC): ESH/ESC Task Force for the Management of Arterial Hypertension[J]. J Hypertens, 2013, 31(10): 1925-1938.

Clinical effects of nifedipine sustained-release tablets, enalapril maleate tablets and bisoprolol fumarate tablets on 24-hour blood pressure in patients with Ⅰgrade hypertension

ZOU Ren-min1, LIU Guo-shu2, XU Fu-shan1, LIU Feng-mei1, LI Dong-yun2, WANG Liang2, ZHANG Jin-jia2(1. Department of Medicine, Jingxi Hospital of Beijing Military Region, Beijing 100144, China; 2. PLA General Hospital, Beijing 100853, China)

Objective:To observe the hypotensive effects of nifedipine sustained-release tablets, enalapril maleate tablets and bisoprolol fumarate tablets in patients with Ⅰgrade hypertension.Methods:A total of 182 patients with Ⅰgrade hypertension were randomly divided into three groups: nifedipine group (62 patients taking nifedipine sustained-release tablets 20 mg daily), enalapril group (60 patients taking enalapril 5 mg daily) and bisoprolol group (60 patients taking bisoprolol 5 mg daily). All patients entered 4-week clinical observation with 24-hour Holter and ambulatory blood pressure monitoring after 2-week placebo induce.Results:The three drugs signi fi cantly reduced casual blood pressures. After administration the blood pressure of nifedipine group, enalapril group and bisoprolol group reduced (10 ± 13) mm Hg, (19 ± 11) mm Hg and (7 ± 18) mm Hg respectively. Bisoprolol showed more hypotensive effect on 24-hour mean systolic blood pressure and daytime mean diastolic blood pressure than nifedipine and enalapril.Conclusion:Administration of nifedipine sustained-release tablets 20 mg daily, enalapril 5 mg daily and bisoprolol 5 mg daily showed signi fi cant hypotensive effect. Bisoprolol was better than nifedipine and enalapril.

Hypertension; Ambulatory blood pressure; Monitoring; Nifedipine; Enalapril; Bisoprolol

R972+.4；R969.4

A

1672 – 8157(2014)03 – 0131 – 04

2014-01-11

2014-03-12）

刘国树，男，教授，主要从事高血压研究。E-mail：guoshu_liu2008@163.com

邹仁民，男，主任医师，主要从事老年高血压病研究。E-mail：latterraining@sina.com