儿童急性腹泻辅助治疗的研究进展

李满元 刘卫东 许崇波

1.大连大学医学院，辽宁大连 116622；2.辽宁省锦州市妇婴医院，辽宁锦州 121000；3.辽宁省锦州市紧急医疗救援中心，辽宁锦州 121000

急性腹泻病在发达国家和发展中国家都是一个重大的公共卫生问题，特别是在发展中国家，急性腹泻是导致儿童死亡的重要病因，2004年大约有150万的5岁以下儿童死亡。2岁以内儿童腹泻死亡占80%。急性腹泻是指14 d内每天3次或者多次地产生水样便，这些粪便中不含大量血液或黏液。如果粪便中含有大量血液或黏液，应诊断为痢疾。世界卫生组织（WHO）强调：孩子是否患有腹泻病。父母对孩子的观察能力至关重要，最初要观察的是粪便一致性方面的突然变化，而不是粪便次数的增加[1]。

急性腹泻的主要病原体包括细菌、病毒、寄生虫等，其中90%腹泻的死亡是由于卫生条件设施差造成的。急性腹泻的治疗目标是防止脱水和营养丢失，并减少腹泻的持续时间和严重程度。WHO建议使用口服与补液结合的治疗方法。世界胃肠病组织（WGO）治疗指南认为使用消旋卡多曲可以减少粪便排泄量。推荐的治疗方案是提供口服补液和继续喂养。口服补液有效地减轻脱水，微量营养和益生菌辅助治疗以及止泻剂的应用具有临床治疗效果。本文主要介绍儿童急性腹泻的病原学、流行病学以及辅助治疗的研究进展，为改善及治疗儿童急性腹泻提供参考依据。

1 儿童急性腹泻的病原学

急性传染性腹泻是由各种病毒、细菌、寄生虫等病原体引起。由于检测方法局限、工作条件差和人员技术水平低等多方面原因，在实际检验中有40%患者检测不出病原体。根据检查出来的病原体统计，冬季多数是病毒感染，夏季多数是细菌感染。轮状病毒感染是儿童急性病毒性腹泻的主要病因，轮状病毒感染主要引起水样便，有时会导致严重脱水[2]。2008年WHO统计，轮状病毒感染导致5岁以下儿童死亡达453 000人，占腹泻死亡的37%[3]。诺如病毒具有很强的传染性，它是一个新发现感染肠道的病毒，被认为是非细菌性肠炎的重要病因[4]。其他病毒性腹泻病原体包括如腺病毒、星状病毒、柯萨奇病毒、小圆病毒、杯状病毒等[5]。细菌性腹泻病原体以志贺菌、伤寒副沙门菌、霍乱弧菌、副霍乱弧菌、大肠杆菌及空肠弯曲菌感染为主[6]。寄生虫性腹泻病原体以阿米巴原虫感染为主，且感染后很难得到根本性治疗[7]。这些不同病原体感染的部位是胃肠道的不同部位，而且产生不同的临床症状。

感染性腹泻最危险的临床症状是脱水，这是导致腹泻死亡的重要原因，主要发生在婴幼儿和儿童。腹泻期间所发生的脱水程度与身体总液量反向相关，特别是1～2岁儿童患急性腹泻是非常危险的，很容易造成死亡[8]。在发展中国家，由于儿童营养不良，可增加急性腹泻感染的风险性。严重的营养不良，特别是恶性营养不良，也可能是导致儿童腹泻的间接原因。如果腹泻持续数天，由于氨基酸和糖吸收障碍，就会导致儿童营养不良。在发生腹泻期间内，由于水分和电解质（钠、氯、钾、碳酸氢盐）流失而形成水样便。水分和电解质也通过呕吐物、汗液、尿液和呼吸流失。如果不能及时补充水分和电解质，让这种情况继续发展下去，就会发生脱水现象[9]。从病理生理学角度来看，脱水来自一个传染性病原体和肠上皮细胞之间以及与底层中存在的细菌固有层的相互作用[10]。由于引起腹泻的病原体不同，腹泻脱水的机制也不同，这主要取决于特定肠上皮细胞与病原体相互作用的结果。无论引起腹泻的最初病因是什么，脱水的结果都会导致肠道吸收和分泌失衡，抑制绒毛上皮吸收，增强隐窝细胞分泌，其结果就是导致水分与电解质的流失[11]。

2 儿童急性腹泻的流行病学

在发展中国家，急性腹泻是导致儿童死亡的一个重要原因，也是导致营养不良的重要因素。各种感染性儿童腹泻对儿童都有潜在的生命威胁，儿童急性肠胃炎是导致儿童死亡的首要病因。在2000～2003年间，5岁以下儿童死亡中，有18%因急性腹泻致死。在儿童急性胃肠炎发病频繁地区，因为无法获得干净的水而发生腹泻[12]。据统计全世界约88%的腹泻死亡是由于不卫生的饮用水、卫生设施不足和卫生条件差造成的。在2004年死亡人数大约由500万下降到150万，但是腹泻仍然是位居肺炎之后儿童死亡率的第二大原因[13]。感染性腹泻在世界大部分地区仍是重要的医学难题，疫苗的应用是儿童腹泻下降的一个重要因素。2006年和2009年，WHO向所有国家推荐并使用轮状病毒（RV）疫苗，用于预防腹泻的发生。由于轮状病毒疫苗的使用，儿童腹泻死亡率大幅下降。特别是在低死亡率的国家，疫苗使用效果更加明显，如在2008年轮状病毒流行季节的美国，急性腹泻住院率为每1万名儿童中有55.5人。与2000～2006年接种疫苗前相比，急性腹泻住院率下降了10%～25%[14]。在萨尔瓦多国家，5岁以下儿童住院率与疫苗接种前相比下降了69%～81%。然而在其他国家中接种RV疫苗对住院率的影响较低，在墨西哥接种RV疫苗只减少住院率11%～40%，在中国接种RV5疫苗或RV1疫苗预防轮状病毒腹泻有效率达75%以上，预防严重轮状病毒肠胃炎的有效率达98%以上。

3 儿童急性腹泻的治疗

3.1 口服补液治疗

儿童被诊断为急性腹泻时，应做好临床症状记录，并且以排除粪便中带有血液的病例，然后再制定急性感染性腹泻的治疗方案。在确定不是细菌感染的前提下，不提倡使用抗生素治疗，否则会导致抗生素耐药的风险。在没用得到实验室检测病原体结果的情况下，可以根据临床症状进行有效治疗，同时对治疗情况做进一步评估。

WHO制定的儿童急性腹泻治疗方案是：①防止脱水；②治疗脱水；③防止营养破坏；④减少腹泻的持续时间和严重程度[15]。对治疗急性传染性腹泻，尤其是在儿童处于脱水危险时，主要治疗方法是补水，并继续喂养。在脱水进一步发展并且必需用药物治疗的情况下，可以通过静脉途径进行流体给药。WHO在治疗儿童急性腹泻方面的指导性建议是立即补液（2009年WHO/UNICEF组织的联合口服补盐配方：葡萄糖 5 mmol/L、钠 75 mmol/L、氯化物 65 mmol/L、钾 20 mmol/L、柠檬酸盐 10 mmol/L、渗透压摩尔浓度245 mmol/L），同时包括纠正电解质的治疗方案，维护母乳喂养，或在腹泻发作早期喂养。补液可以进行口服补液（ORS），口服补液主要是把葡萄糖和电解质盐成分溶解在水中的混合物。

WHO和联合国儿童基金会（UNICEF）规定：不管是什么病因引起的儿童急性腹泻，超过90%的情况下，口服补液都可以安全和有效地治疗急性腹泻[15]。口服补液在小肠内吸收，能补充大量腹泻时随粪便排泄丢失的水分和电解质。口服补液适用于家庭治疗，以防止儿童发生脱水。早期使用口服补液，可以降低急性腹泻危及儿童生命并发症的风险。虽然使用用口服补液可以明显降低儿童的死亡率，但是这种治疗方案仍然未得到普遍使用。在发展中国家只有33%的急性腹泻儿童接受口服补液治疗[16]。口服补液能有效解决脱水，但对排便次数、腹泻持续时间、伴随如腹痛等临床症状都没有明显改变[17]。在这情况下，辅助治疗（如补充微量元素锌、益生菌、止泻剂、抗分泌剂等）可以为使用口服补液治疗急性轻度或中度感染性腹泻提供一个安全的补充，从而减少临床症状的持续时间和严重程度[18]。

3.2 止泻药治疗

2008年，欧洲儿科胃肠病学学会、肝病和营养欧洲儿科传染病学会联合工作组共同制定了儿童急性腹泻止泻药的使用指南。作为一种辅助治疗方案，强调这些止泻药可以在家庭中使用，而且很少或根本不需要医务人员的监督[19]。患者应符合如下标准：①安全和耐受性良好；②可以结合口服补液同时使用；③不管是哪种病因引起的腹泻都是一种有效的辅助治疗。止泻剂符合上述这些标准，如洛哌丁胺、抑酸剂消旋卡多曲、益生菌和吸附剂洋芫荽黄洛哌丁胺，这些药物对成人的慢些腹泻和12岁以下的儿童急性腹泻都有治疗作用[20]。

洛哌丁胺是一种人工合成片类激动剂，可以激活大肠肌间神经丛μ受体，μ受体位于突触前副交感神经一端的胆碱能神经，可以支配肠道通畅肌肉对平滑肌的收缩。洛哌丁胺在其胃肠道吸收，其血药浓度达峰时间是：胶囊为5 h，口服液为2.5 h。在尿液排泄1%～2%时，粪便中含药物量为25%～30%，其消除半衰期为11 h。洛哌丁胺是CYP3A4同工酶底物，通过细胞色素P450系统进行代谢。在美国，洛哌丁胺是经FDA认可并在2岁以上腹泻儿童中使用。如果细菌感染引起的腹泻（例如可见血便、痢疾、急性结肠炎等），不应使用洛呱丁胺[21]。

消旋卡多曲用于成人和儿童急性腹泻的对症治疗。消旋卡多曲是一个脑啡肽酶抑制剂，脑啡肽酶可降解脑啡肽。消旋卡多曲可选择性、可逆性的抑制脑啡肽酶，从而保护内源性脑啡肽免受降解，延长消化道内源性脑啡肽的生理活性，减少水分和电解质的过度分泌。洛哌丁胺主要激活高密度分泌上皮细胞上的μ亚型阿片受体，这些激活受体可导致电解质分泌减少。由于受体细胞内cAMP的减少，进而抑制脑啡肽[22]。鉴于洛派丁胺的止泻作用主要是通过μ受体介导而降低肠胃蠕动，而消旋卡多曲本质上是通过δ受体介导的抑酸作用。消旋卡多曲是通过口服途径给药，迅速被吸收并转换为血浆中的四氧噻吩，大约1 h后，血浆中四氢噻吩浓度达到最大，此时四氢噻吩通过血脑屏障。正是由于这个原因，口服消旋卡多曲呈现出最小集中介导阿片作用[23]。四氢噻吩代谢成无活性代谢产物后从尿中排除。Eberlin等[23]对消旋卡多曲作为一种口服补液的辅助治疗儿童急性胃肠炎的有效性和安全性进行了分析，主要检测指标是粪便排泄量是否减少，这是在急性腹泻临床实验中最客观且最相关的检测指标，结果消旋卡多曲治疗组的粪便量减少约50%。随后对9个随机临床试验组共计1384例患者病例进行了分析，比较了安慰剂与消旋卡多曲作为口服补液辅助治疗的效果，结果显示消旋卡多曲临床治疗的优点在于可缩短腹泻持续时间和粪便排泄量（只选择这2项评估指标）[24]，同时在整个实验过程中，没有发现消旋卡多曲治疗组的不良反应，证明消旋卡多曲是安全的。在消旋卡多曲治疗组的患者中，其安全性与使用安慰剂实验组的结果类似，且低于洛哌丁胺实验组，特别是没有发生呼吸抑制的迹象。英国医保机构认为，消旋卡多曲辅助治疗的效果更加，且与单独使用口服补液法治疗儿童急性腹泻相比成本更低。

3.3 益生菌治疗

益生菌治疗的机制被认为是益生菌与病源微生物在肠道中争夺营养与黏附地位有关，并且可能分泌出抑制病源微生物生长的分泌物有关。益生菌微生物通常以芽孢形式存在，芽孢能够适应胃的高酸性环境，但这些益生菌不能在胃肠道生存，补充停止几天之后，便从粪便中排出[25]。

益生菌治疗的主要用于细菌感染性腹泻的治疗和预防，对于大多数益生菌来说，其疗效并没有得到任何证实。但对已经评估的益生菌治疗急性感染性腹泻的效果来看，只有两种益生菌在临床治疗儿童急性感染性腹泻有统计学上的意义，其治疗效果显著[26]。这两种益生菌就是布拉酵母和乳杆菌，它们在儿童腹泻持续时间和粪便一致性方面有效，但粪便排出没有太大效果。虽然益生菌不存在重要安全问题，但假设这些微生物逃离“受保护”的肠道环境和通过生物体传播，还是有导致败血症发生或深部组织感染的可能性，具有潜在的理论风险。因为益生菌有可能释放毒素，损害机体。对于部分益生菌菌种来讲，有证据表明，在肠道内益生菌可能产生耐药性，发生抵抗转换，抵制抗生素治疗，尤其是罗伊乳酸菌和屎肠球菌可以发展成致病菌[27]。

3.4 洋芫荽黄素治疗

洋芫荽黄素是一种黏性吸附矿物质，用于治疗急性和慢性腹泻。它是一种天然的多层黏土，属于双八面体蒙脱石类，由一个双铝镁和硅酸盐平行排列在单张中组成。洋芫荽黄素通过口服途径给药，它不会被摄取物吸收，但在肠腔中起作用。洋芫荽黄素成分保持不变，并在给药16 h之后随粪便排出[28]。

洋芫荽黄素已被证明有一些药理学性质，这可能是对急性腹泻的治疗有利。洋芫荽黄素可以吸附细菌毒素、细菌、病毒、胆盐以及溶解卵磷脂，这些包括肠道病原体（如大肠杆菌、轮状病毒、冠状病毒等）以及细菌毒（如A型产气荚膜梭菌肠毒素）。研究结果表明，首先，洋芫荽黄素可以降低结肠中微生物发酵过程产生的氢。其次，由于洋芫荽黄素是多层结构，具有强大的涂层性能，可以保留黏液层的完整性，使肠上皮细胞抵抗内源性（如胃蛋白酶和胆汁盐）或外源性（如细菌毒素，非甾体抗炎药和酒精）物质刺激，这些实验结果已经在动物模型和临床治疗中得到证实。第三，洋芫荽黄素可能影响肠道的通透性和电解质通量，这也许是对胃肠道上皮细胞起保护作用的结果，实验结果已经在急性腹泻患儿治疗中观察到。最后，洋芫荽黄素可能对肠道炎症有一定的保护作用，可以抑制上皮细胞分泌IL-8和肿瘤坏死因子，减少炎症发生[28]。

4 儿童急性腹泻的治疗指南

世界多个医疗组织颁布了治疗儿童急性腹泻的实践指南。2005年WHO的颁布的指南重点在于使用口服补液治疗症状较轻的儿童急性腹泻，同时补锌，这些准则是在止泻药治疗没有实际效果的前提下采取的治疗方案[29]。近年来，WHO建议系统地接种轮状病毒疫苗，为了预防并减少儿童急性感染性腹泻的发病率[30]。在发展中国家和发达国家，轮状病毒疫苗免疫可以提供有效地保护而避免发生严重的胃肠炎，并且可以减少腹泻的严重程度，从而降低死亡率和住院率。但是轮状病毒疫苗免疫并不能缩短腹泻的治疗时间，也不能保护由它细菌引起的胃肠炎。

2008年WGO在遵循WHO的指导下，制定了治疗儿童急性腹泻的实践指南。①该组织不建议在2岁以下儿童急性腹泻治疗中使用洛派丁胺；②消旋卡多曲和水杨酸铋在减少粪便排泄量方面具有明显作用；③洋芫荽黄素疗效的证据还不足；④现有的实验和临床数据支持使用特殊益生菌菌株治疗和预防儿童轮状病毒腹泻，但需要防止益生菌菌株之间的生物风险[31]。

5 小结

儿童急性腹泻治疗需要大量医疗费用，这是一个重大的公共卫生负担，既是个人家庭的负担，也是公共卫生组织的负担。尽管世界各国在公共卫生服务有显著改善，在发展中国家腹泻疾病仍然会导致儿童死亡，它对儿童在身体成长和智力发育方面还具有长期的不良影响。改进脱水的口服补液和维持良好营养状况是治疗儿童急性腹泻的主要目标，使用辅助药物的安全性和有效性已经获得良好的评估，并且可以用来减少儿童急性腹泻的严重程度和持续时间，但不会涉及儿童住院率和死亡率。

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