熊柳冰,陈 蕾,李秋丽,张 灏
非小细胞肺癌相关性贫血研究进展
熊柳冰,陈 蕾,李秋丽,张 灏
贫血是非小细胞肺癌患者中较常见的表现,原因复杂且多样,常导致患者疲劳感,严重影响患者的生活质量、后续治疗及治疗效果,研究表明贫血可导致肿瘤耐药及侵袭性增强,降低非小细胞肺癌的放化疗疗效。非小细胞肺癌患者合并癌症贫血既与癌症本身病情进展有关,也与放疗或化疗的毒副作用相关,而贫血患者的血红蛋白水平变化是影响疗效及预后的可观测指标。对于非小细胞肺癌患者贫血治疗的干预,也与非小细胞肺癌患者预后紧密相关。促红细胞生成素(erythropoietin,EPO)的使用存在争议,但与化疗同时使用可以改善非小细胞肺癌患者的生活质量,值得开展前瞻性临床研究。
血红蛋白;非小细胞肺癌;生活质量;疗效;预后
贫血是非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者中较常见的表现,原因复杂且多样,常导致患者疲劳感,严重影响患者的生活质量、后续治疗及治疗效果。研究表明,贫血可导致肿瘤耐药及侵袭性增强,降低非小细胞肺癌的放化疗疗效。非小细胞肺癌患者合并癌症贫血既与癌症本身病情进展有关,也与放疗或化疗的不良反应相关,而贫血患者的血红蛋白水平变化是影响疗效及预后的可观测指标。本文就非小细胞肺癌相关性贫血综述如下。
肺癌是全世界癌症死亡原因之首,而非小细胞肺癌占肺癌病理类型的绝大多数。贫血是癌症的常见合发症。贫血是指外周血中单位容积内红细胞(red blood cells,RBCs)数减少或血红蛋白(hemoglobin,Hb)浓度减低,致使机体不能对周围组织细胞充分供氧的疾病。非小细胞肺癌相关性贫血主要是指非小细胞肺癌患者在其疾病的发展过程中以及治疗过程中发生的贫血。由于对贫血定义的界值不同,文献报道的发病率有所差别。目前贫血分级标准不一,欧美国家大多采用美国国家癌症研究所(National Cancer Institute,NCI)贫血分级标准[1],我国多采用世界卫生组织贫血分级标准或国内根据临床实践和治疗制定的标准,主要差别在于严重程度分级不同(表1)。
表1 肿瘤贫血严重程度分级(g/L)
欧洲癌症相关贫血调查(European Cancer Anemia Survey,ECAS)[2]通过观察欧洲24个国家15 367例癌症患者贫血的流行病学和治疗情况,发现肿瘤贫血的患病率为53.7%,其中肺癌患者的贫血患病率为37.6%。国内肺癌患者的贫血比例与欧洲情况相似,中国肿瘤贫血调查[3]证实了这一点。但在贫血级别中,中国轻度贫血的比例为21.3%,较欧洲(29.3%)稍低;重度贫血占6.6%,较欧洲(1.3%)要高。虽然贫血在肿瘤患者中有如此高的发生率,但是ECAS研究显示,在肿瘤合并贫血的患者中,有61.1%的患者没有给予任何抗贫血治疗;抗贫血治疗主要是给予促红细胞生素(erythropoietin,EPO)治疗,17.4%的患者单纯给予促红细胞生成素治疗或联合输血口服铁剂治疗;14.9%的患者单纯给予输血治疗或联合口服铁剂治疗;6.5%的患者单纯给予口服铁剂治疗。而中国肿瘤相关性贫血的治疗状况更加不乐观。根据中国贫血调查的报告结果显示,大部分患者未得到治疗,接受纠正贫血治疗的患者仅出现在Hb<80 g/L的人群中。10.83%的患者单纯给予输血治疗,仅1.59%给予EPO治疗。由此看来,临床医生对肿瘤性贫血现状缺乏重视,且对肿瘤性贫血的治疗是非常有限的。
癌症相关性贫血的原因复杂,可以由单一或多种原因引起,大致可以分为两类,一类是非肿瘤相关性贫血,如出血、溶血、营养不良、肾脏功能损伤、铁代谢异常等原因造成的贫血;另一类是肿瘤相关性贫血,包括骨髓受侵或放、化疗引起的骨髓抑制[2,4]或肿瘤产生的炎性细胞因子如白细胞介素(interleukin,IL)-1、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)等,这些细胞因子可以导致红细胞分化不良、红细胞寿命缩短和铁的利用障碍[5-6]。
非小细胞肺癌贫血多数是由非小细胞肺癌本身如咯血、骨髓受侵及治疗相关性引起的贫血如手术失血、放化疗引起的骨髓抑制,其中化放疗是引起非小细胞肺癌贫血的最主要原因。非小细胞肺癌化疗尤其是含铂类药物的联合化疗方案的使用,容易出现贫血,且化疗周期的增加,贫血发生率也随之增加[7-9]。这可能与铂类的骨髓抑制作用和肾毒性减少EPO有关。由于放化疗的双重骨髓抑制作用,接受同步放化疗的非小细胞肺癌患者贫血发生率明显升高[10]。ECAS通过调查发现至少患1次贫血的肺癌患者贫血发生率达77%,其中化疗组为83.3%,放疗组为50.5%,续贯放化疗组为56%,无治疗组为42.3%,而同步放化疗组则高达84.0%[2]。于雷[11]通过调查986例恶性肿瘤患者贫血的发生情况及相关因素,证实了肿瘤分期、合并出血、抗肿瘤治疗是恶性肿瘤贫血发生的密切因素(P<0.001)。
由于贫血影响患者的组织供氧,影响各重要脏器功能,常导致患者情绪低落、疲劳、失眠、头晕、嗜睡、消化不良、呼吸困难等症状,直接影响患者的生活质量(quality of life,QOL)。由福克斯癌症中心(Fox Chase Cancer Center,FCCC)学者[12]进行的一项Ⅱ期多中心的临床研究显示,肺癌患者在化疗第3、4周期时,贫血与生活质量下降呈正相关(P<0.05)。许崇安等[13]应用欧洲癌症研究与治疗组织系列核心量表(European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire-C30,EORTC QLQ-C30)中文版评价贫血对非小细胞肺癌患者QOL的影响,结果显示贫血患者与非贫血者的EORTC QLQ-C30得分在躯体功能、症状及整体生活质量方面差异均有统计学意义(P<0.05)。贫血患者症状评分较无贫血患者高,分别为:疲劳状况评分高16分,失眠状况评分高23分;非贫血者比贫血者的躯体功能评分高15分,整体生活质量提高24分。应用直线相关方程计算结果显示,贫血与生活质量各维度之间存在直线相关性。证实了贫血显著影响非小细胞肺癌的生活质量。疲劳是贫血患者最突出、也最容易被忽视的症状,它很难通过休息恢复,若不及时处理,对患者治疗的依从性和治疗的信心非常不利。Stone等[14]在多中心有关疲劳的调查发现,在临床治疗中有52%的患者从未向医生诉说疲劳感,即使已告知医生的患者中也有33%没有得到有效的治疗。Curt等[15]通过调查发现,40%的医生不知道该怎样治疗患者的疲劳。这反映了患者及临床医生均对肿瘤贫血引起的疲劳认识不足、重视不够,治疗现状堪忧。现代肿瘤治疗愈来愈关心患者生活质量的提高,如何保证晚期肿瘤患者的生活质量是我们主要治疗目的之一,由此可见重视非小细胞肺癌患者贫血的重要性。
Kelleher等[16]证实了贫血性乏氧的存在,发现随着Hb的降低,肿瘤组织的氧分压显著下降,当从145 g/L下降至95 g/L时,组织乏氧(氧分压<2.5 mm Hg)的发生率从21%升高到76%。在乏氧状态下,肿瘤细胞基因组的不稳定性增加,新的基因突变体形成,进而引起蛋白质组的改变,从而使肿瘤的侵袭性增强,导致肿瘤进展[17]。而且,贫血乏氧可以引起DNA修复酶表达增加,多药耐药基因表达增加,从而使肿瘤对放射线、某些类型的化疗药物以及光动力学治疗产生抗拒[18],导致对放、化疗产生耐受,影响肿瘤治疗的疗效[19]。赵文华等[20]将280例接受初次化疗不可手术的晚期非小细胞肺癌患者分成贫血组和非贫血组,评估其Hb水平与治疗疗效及生存预后的关系。结果显示,完成2周期化疗者206例;其中,初治前有贫血者56例,化疗的临床获益率为62.50%(35/56);无贫血者150例,其临床获益率为84.67%(127/150)。完成4周期化疗101例;其中,治疗前有贫血者为29例,临床获益率为37.94%(11/29);无贫血者73例,临床获益率为61.64%(45/73)。无论是化疗2周期还是4周期,无贫血组与贫血组的临床获益率差异均有统计学意义(P<0.05)。许崇安等[13]通过回顾性分析不可切除性晚期非小细胞肺癌140例,结果显示无论化疗前发生的贫血还是化疗导致的贫血均显著降低非小细胞肺癌患者的疗效;其中,化疗前贫血组74例,化疗有效率24.3%(18/74);化疗前无贫血组66例,化疗有效率53.0%(35/66);化疗后贫血组100例,化疗有效率29.0%(29/100);化疗后无贫血组40例,化疗有效率60.0%(24/40)。无论是化疗前发生贫血,还是化疗导致的贫血均显著降低非小细胞肺癌患者的化疗疗效。以上研究说明,Hb水平是影响晚期非小细胞肺癌化疗疗效因素之一。
正如我们所知,贫血可引起肿瘤组织乏氧,而乏氧影响肿瘤放化疗的疗效,导致肿瘤耐药或者肿瘤进展,进而缩短了患者的生存时间,所以Hb水平可能影响非小细胞肺癌患者的预后。Socinski等[21]对癌症和白血病B组(cancer and leukemia group B,CALGB)5项临床试验694例Ⅲ期非小细胞肺癌患者的汇总分析显示,基础Hb水平≥120 g/L组患者的生存期显著长于基础Hb水平<120 g/L的患者(HR 0.67,95%CI为0.55,0.81,P≤0.000 1),证明了患者的基础Hb水平与非小细胞肺癌生存期显著相关。Aoe等[22]通过研究入院时就诊断为贫血的611例肺癌患者,其中非小细胞肺癌401例,发现存在贫血的患者的中位生存时间是6.5个月,而不存在贫血的患者为10.5个月(P<0.000 2)。提示血红蛋白水平是非小细胞肺癌患者的不良预后因素。Tomita等[23]研究了240例可手术切除的非小细胞肺癌患者,结果发现Hb水平低组的患者5年生存率为42.99%,而正常组的5年生存率为73.47%(P<0.000 1),差异有明显统计学意义。提示术前基础Hb水平与非小细胞肺癌生存期有关。顾琳萍等[24]分析了500例初次诊断的非小细胞肺癌患者的病例资料,结果表明贫血组患者的中位生存期为21.38个月,1年生存率为64.3%;而无贫血组则分别为30.82个月,1年生存率76.8%(P=0.028)。也同样证明了初次诊断时Hb水平与非小细胞肺癌患者的生存相关,是影响其预后的独立因素之一;但多因素分析,Ⅲ期患者中贫血与无贫血组的生存期差异有统计学意义(P=0.035),而Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ期患者中贫血对生存期的影响无统计学意义。Kishida等[25]研究86例经放化疗后导致的骨髓抑制的局部晚期的非小细胞肺癌患者,发现贫血是多因素分析中唯一独立影响总生存期的因素,而且贫血越严重的患者生存时间越短(P=0.02)。Hsu等[26]对144例年龄≤45岁的晚期非小细胞肺癌患者进行预后分析发现,Hb水平小于110 g/L是年轻晚期非小细胞肺癌的不良预后因素之一,其生存期缩短(HR=2.08,95% CI为1.15,3.77)。许崇安等[13]通过分析140例非小细胞肺癌化疗前后Hb水平变化,发现化疗前后均无贫血者的中位生存期明显长于化疗前无贫血而化疗后贫血者(13个月比9个月,P<0.001),化疗前无贫血而化疗后贫血者的中位生存期明显长于化疗前后均贫血者(9个月比7个月,P<0.001)。王卫东等[27]对予根治性放射治疗的218例非小细胞肺癌(Ⅰ~Ⅲ期,T1-4N0-3M0),于放射治疗前根据Hb浓度分3组(贫血组、正常组和高Hb组),根据放射治疗中Hb浓度的变化也分为两组(Hb升高组及Hb降低组),对其生存率及局部肿瘤控制率予以观察、对比分析,结果发现1、2、3、4、5年的同年生存率相比较,高Hb组均最高,正常组次之,贫血组最低,其中贫血组与高Hb组的4及5年总生存率相比差异有统计学意义(P<0.05),提示Hb浓度明显影响非小细胞肺癌患者的生存率。邓秋华等[28]对1 018例可手术的非小细胞肺癌患者进行回顾性分析,生存分析显示贫血可作为非小细胞肺癌可手术患者的预后相关因素(P=0.001),在Ⅰ期非小细胞肺癌患者中是独立的预后因素(P<0.001)。以上多项研究表明,不论是可手术还是不可手术的非小细胞肺癌患者,Hb水平是其预后的独立危险因素。
目前,贫血的治疗方法包括补充造血原料如铁剂、叶酸、维生素B12、输血和EPO。由于输血的不良反应、输血并发症、输血费用及输血效果持续时间短,限制了其在肿瘤贫血患者治疗中的应用。EPO纠正贫血能显著改善患者的生活质量,减少输血需求。Crawford等[29]对3个前瞻性多中心开放性临床研究进行回顾性分析,1 748例肺癌患者(平均年龄65岁,其中45%为非小细胞肺癌患者)用EPO每周3次给药和每周给药方案治疗贫血,随着治疗周期延长,血红蛋白水平显著增加(P<0.000 1),并且能明显减少输血发生率(P<0.05),同时发现接受EPO治疗的患者生活质量得到显著性改善(P<0.000 1)。Berndt等[30]给300例有贫血的正在接受化疗的癌症患者给予EPO治疗贫血12周后,利用癌症相关性疲劳功能评价表评估治疗前后患者的生活能力的改善情况,结果发现患者的活动时间增加了1 h(95%CI为0.5,1.5),需要被照顾的时间减少了0.7 h(95%CI为0.4,1.0)以及总活动量提高了1.6%(95%CI为1.4,1.7)。表明纠正贫血能减轻患者疲劳感,提高生活质量。李睿等[31]对121例肿瘤贫血患者使用EPO治疗,以癌症治疗性贫血功能评价(functional assessment of cancer therapy-anemia,FACT An)量表评价贫血相关的生活治疗,结果显示治疗后FACT An评分较治疗前增高,线性回归分析显示EPO治疗前后Hb变化与FACT An改善显著相关(F=5.243,Sig=0.026,P<0.05)。但是EPO的使用是否有益于患者的生存期,目前的研究结果相互矛盾。Bohlius等[32]发表在Lancet杂志上一篇荟萃分析,纳入53个临床研究,共计使用EPO治疗肿瘤相关性贫血13 933例,分析提示1 530例在活动期研究阶段死亡,总计死亡4 993例;结论为增加患者病死率(HR=1.04,95%CI为1.06,1.30),降低了总生存率(HR=1.06,95%CI为1.00,1.12)。Ludwig等[33]发表在Journal of Clinical Oncology的一篇关于达依汀泊α的荟萃分析,结论是达依汀泊α(EPO的其中一种药物)不会增加病死率(HR=0.97,95%CI为0.85,1.10),也不会对无进展生存时间和疾病进展时间产生影响,但会增加血栓的风险。为什么会出现这样截然相反的结论?可能因为这两个荟萃分析纳入标准不严格,存在许多无效病例数据,影响了结果的判断。因此,目前关于纠正贫血是否影响患者预后尚不明确,存在争议,仍需要进一步研究。
非小细胞肺癌患者合并贫血的情况在临床上并不少见,常常影响患者的生活质量,并降低放化疗的治疗效果,缩短患者的生存时间。研究表明,非小细胞肺癌贫血的治疗干预,可明显改善癌症患者的生活质量,减轻疲乏感,增强患者治疗的信心,保证治疗的顺利进行。EPO的使用存在争议,但文献资料显示EPO与化疗同时使用可以改善非小细胞肺癌患者的生活质量,值得开展更多的前瞻性临床研究以获取证据。
未来需要更多的临床研究来完善癌性贫血治疗规范。随着临床医师对其逐渐重视并予规范有效的治疗,相信未来能在一定程度上提高非小细胞肺癌合并贫血患者的预后。
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Research progress in non-small cell lung cancer-related anem ia
XIONG Liubing1,CHEN Lei1,LIQiuli2,ZHANG Hao1
(1.Department of Oncology,Cancer Hospital of Shantou University Medical College,Shantou Guangdong 515031,China;2.Department of Clinical,Medical College of Inner Mongolia National University,Tongliao Inner Mongolia 028043,China)
Anemia is very common in patients with non-small cell lung cancer(NSCLC),but the exact cause of anemia in this subset of patients remains unclear,possibly due to complex clinical settings.Patients with anemia usually presented with fatigue,which significantly compromise treatment outcome and undermine their quality of life(QOL).Studies have shown that anemia is tightly linked to drug resistance through increasing invasiveness of cancer cell,thereby reducing the efficacy of radiotherapy and chemotherapy for patients with NSCLC.It is reported that anemia in NSCLC patients is associated with cancer progression,aswell as the side effects of radiotherapy and chemotherapy,and the dynamic change of hemoglobin level in patients with anemiamight be reckoned as an indicator of treatment outcome and prognosis.Effective intervention and treatment of anemia is closely related to the prognosis of patients with NSCLC.The clinical use of Erythropoietin(EPO)in cancer patients is still controversial,however,when utilized in conjunction with chemotherapy,it can improve the quality of life in patients with NSCLC,which indicating that further prospective clinical study to validate its role in these patients is needed.
Hemoglobin;Non-small cell lung cancer(NSCLC);Quality of life(QOL);Treatment outcome;Prognosis
R556.9;R734.2
A
2095-3097(2014)02-0074-05
10.3969/j.issn.2095-3097.2014.02.003
2014-03-05 本文编辑:张在文)
515031广东汕头,汕头大学医学院附属肿瘤医院肿瘤内科(熊柳冰,陈 蕾,张 灏);028043内蒙古通辽,内蒙古民族大学医学院临床系(李秋丽)
陈 蕾,E-mail:lei-chendoc@163.com