血清胱抑素C与改良sMDRD公式诊断恶性肿瘤化疗患者早期肾功能损伤的临床价值

吕赛平，徐炎良，徐国辉，蒋春灵，刘琴，邹学森

(江西省肿瘤医院，江西南昌330029)

血清胱抑素C与改良sMDRD公式诊断恶性肿瘤化疗患者早期肾功能损伤的临床价值

吕赛平，徐炎良，徐国辉，蒋春灵，刘琴，邹学森

(江西省肿瘤医院，江西南昌330029)

目的探讨血清胱抑素C(SCys C)与改良sMDRD公式诊断恶性肿瘤化疗患者早期肾功能损伤的临床价值。方法根据《中华内科杂志》编委会肾病专业组制定的慢性肾功能不全代偿期诊断标准将2014年2月至2014年6月江西省肿瘤医院收治的283例恶性肿瘤化疗患者分为早期肾功能损伤组(141例)与肾功能正常组(142例)，所有患者均接受SCys C检测，其方法为免疫比浊法，同时采用改良sMDRD公式计算其估算肾小球滤过率(eGFR)。结果早期肾功能损伤组SCys C显著高于肾功能正常组(P＜0.01)，改良sMDRD公式eGFR显著低于肾功能正常组(P＜0.01)。SCys C诊断恶性肿瘤化疗患者早期肾功能损伤的ROC曲线下面积(AUC)为0.861(95%CI，0.818～0.904)，最佳诊断阈值为1.28mg/L，其对应的灵敏度(SEN)、特异度(SPE)分别为63.83%、90.14%。改良sMDRD公式eGFR诊断恶性肿瘤化疗患者早期肾功能损伤的AUC为0.992(95%CI，0.985～0.998)，最佳诊断阈值为97.1 ml/min/1.73m2，其对应的SEN、SPE分别为97.16%、95.07%。改良sMDRD公式的AUC显著大于SCys C(P＜0.01)。结论改良sMDRD公式对恶性肿瘤化疗患者早期肾功能损伤的诊断价值优于SCys C，但是由于改良sMDRD公式临床应用还不是很广泛，因此其性能有待进一步研究。

胱抑素C；改良sMDRD公式；估算肾小球滤过率；恶性肿瘤；化疗；肾功能损伤

化疗是恶性肿瘤患者常用的治疗手段之一，但诸多化疗药物如铂盐、吉西他滨、氨甲喋呤、环磷酰胺、异磷酰胺等易导致患者发生肾功能损伤，如果该不良反应未及时发现并给予处理，病情可能会进一步加重，甚至可以导致患者发生急性肾衰竭(ARF)而危及其生命[1]，因此早期、准确地发现肾功能损伤在恶性肿瘤患者化疗过程中有着十分重要的临床意义。传统肾功能项目包括血清肌酐(SCr)、尿素氮(SBUN)、尿酸(SUA)等指标，但是这些指标诊断肾功能损伤的灵敏度、特异度较差，难以满足日益增长的临床需求。本研究则旨在探讨SCys C与改良sMDRD公式诊断恶性肿瘤化疗患者早期肾功能损伤的临床价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象选取2014年2月至2014年6月江西省肿瘤医院收治的283例恶性肿瘤化疗患者。纳入标准：(1)经病理检查确诊为恶性肿瘤；(2)至少接受1个疗程的化疗；(3)化疗前与化疗后，SCr、SBUN均在参考区间以内；(4)化疗前内生肌酐清除率(Ccr)≥80.0 ml/min/1.73m2。排除标准：(1)年龄≤18岁；(2)既往有肾病史；(3)化疗前30d内接受过其他肾毒性药物治疗；(4)合并导致SCys C继发性升高或下降的疾病，如原发性或中枢性甲状腺功能低下等；(5)合并导致GFR继发性升高或下降的疾病，如尿路梗阻、低血容量等。根据《中华内科杂志》编委会肾病专业组1992年6月安徽太平会议制定的慢性肾功能不全代偿期诊断标准[2]将上述患者分为早期肾功能损伤组(141例)与肾功能正常组(142例)。早期肾功能损伤组患者141例，化疗后Ccr50.0～80.0ml/min/1.73m2，男性80例，女性61例；年龄32～75岁；平均(55.6±11.5)岁；肺癌45例，胃癌33例，肝癌20例，其他43例。肾功能正常组患者142例，化疗后Ccr≥80.0ml/min/1.73m2，男性75例，女性67例，年龄18～75岁，平均(53.7±13.5)岁；肺癌40例，胃癌39例，肝癌23例，其他40例。两组患者性别、年龄、疾病类型差异无统计学意义(P＞0.05)。

1.2 仪器与试剂日本东芝公司生产的TBA-120FR全自动生化分析仪；上海执诚生物科技股份有限公司生产的Cys C试剂盒(免疫透射比浊法)及其校准品、Cr试剂盒(肌氨酸氧化酶法)；英国朗道实验诊断有限公司生产的复合校准品。

1.3 实验方法

1.3.1 SCys C测定化疗结束后，空腹抽取患者静脉血3ml，分离血清后取血清进行检测。

1.3.2 改良sMDRD公式eGFR收集患者性别、年龄、SCr、种族等资料，计算eGFR。eGFR(ml/min/ 1.73m2)=186×Scr-1.154×年龄-0.0203×(女性×0.742)×(中国人×1.233)

1.4 统计学分析采用SPSS17.0统计软件，计量资料用均数±标准差(x±s)表示，组间SCys C、改良sMDRD公式eGFR比较采用u检验，两个指标的诊断价值采用ROC曲线分析，两个指标间AUC比较采用Z检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者SCys C与改良sMDRD公式eGFR的比较早期肾功能损伤组SCys C显著高于肾功能正常组(P＜0.01)，改良sMDRD公式eGFR显著低于肾功能正常组(P＜0.01)，见表1。

表1 两组患者SCys C与改良sMDRD公式eGFR的比较

表1 两组患者SCys C与改良sMDRD公式eGFR的比较

组别SCys C(mg/L)eGFR(ml/min/1.73m2)早期肾功能损伤组(n=141)肾功能正常组(n=142) 1.40±0.32 1.04±0.21 85.3±8.9 120.5±21.2

2.2 SCys C与改良sMDRD公式eGFR的ROC曲线分析SCys C诊断恶性肿瘤化疗患者早期肾功能损伤的AUC为0.861，95%CI为0.818～0.904，最佳诊断最佳阈值为1.28mg/L。改良sMDRD公式eGFR诊断恶性肿瘤化疗患者早期肾功能损伤的AUC为0.992，95%CI 0.985～0.998，最佳诊断最佳阈值为97.1 ml/min/1.73m2。改良sMDRD公式诊断恶性肿瘤化疗患者早期肾功能损伤的AUC显著大于SCys C(P＜0.01)。见图1。

图1 SCys C与改良sMDRD公式eGFR的ROC曲线分析

2.3 SCys C诊断恶性肿瘤化疗患者早期肾功能损伤的临床价值SCys C诊断恶性肿瘤化疗患者早期肾功能损伤的SEN、SPE、阳性预测值(PPV)、阴性预测值(NPV)、诊断准确度(ACC)分别为63.83%、90.14%、86.54%、71.51%、77.03%，见表2。

表2 SCys C诊断恶性肿瘤化疗患者早期肾功能损伤的临床价值

2.4 改良sMDRD公式诊断恶性肿瘤化疗患者早期肾功能损伤的临床价值改良sMDRD公式诊断恶性肿瘤化疗患者早期肾功能损伤的SEN、SPE、PPV、NPV、ACC分别为分别为97.16%、95.07%、95.14%、97.12%、96.11%，见表3。

表3 改良sMDRD公式诊断恶性肿瘤化疗患者早期肾功能损伤的临床价值

3 讨论

肾小球滤过率(GFR)是指单位时间内肾脏生成的滤液量。在《中华内科杂志》编委会肾病专业组制定的慢性肾功能不全诊断标准中，GFR被认为是区别慢性肾功能不全不同分期的重要指标。值得注意的是，GFR不能直接测定，它需要通过某些外源性物质或内源性物质的清除率来间接反映。在这些物质中，菊粉清除率被认为是评价GFR的“金标准”[3]，但是其测定方法繁琐、费时，因此难以在日常工作中大规模使用。在这种情况下，测定方法大大简化了的Ccr成为评估GFR的常用方法[4]。尽管如此，测定Ccr需要同时收集患者的血清、24h尿液等标本，操作方法稍显复杂，而最难以让临床接受的是该指标的测定周期至少需要24h，难以及时、有效地得到检测结果，因此我们有必要探索灵敏度高、特异性好、测定方法简便的肾功能损伤标志物或者GFR评估方法。

Cys C是Barrett AJ等于1984年从血清中分离出的一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂。由于Cys C基因属于“看家基因”，因此体内几乎所有的有核细胞均可以合成并分泌Cys C，从而使得其产生速率较SCr更为稳定[5]。此外，Cys C的相对分子量仅为13000，它可以自由通过肾小球滤过膜，尽管近曲小管可以几乎全部重吸收原尿中的Cys C，但是近曲小管上皮细胞可以将其降解成为小分子肽或氨基酸，并不再向血液中释放完整的Cys C分子。基于上述原因，SCys C成为目前临床上反映肾小球滤过功能的理想内源性物质之一。MDRD公式是美国MDRD研究工作组根据1070例西方慢性肾脏病患者开发出的eGFR计算方程，该方程被美国慢性肾脏病临床实践指南所推荐[6]，但是其计算复杂，MDRD研究工作组遂逐步对其进行简化，目前的sMDRD公式(MDRD方程7)仅仅包含了性别、年龄、种族、SCr等4个变量。由于种族的不同，sMDRD公式在我国范围内不适用，为此，我国eGFR课题协助组于2006年推出了适合我国肾脏病人群的改良sMDRD公式[7]，并且该公式在国内的适用性已经得到了充分证实。

由于我科现有的实验条件难以进行菊粉清除率测定，因此在本研究中我们只有选择Ccr作为评价GFR的“金标准”。与菊粉清除率相比，尽管Ccr尚存在不足，但是通过严格控制实验条件，如要求研究对象禁食肉类3d；不饮用茶、咖啡；停止使用利尿剂；实验前避免剧烈运动；饮用足量的水，使尿量≥1ml/min，此时Ccr亦可以可靠地评价患者GFR水平[8]。此外，在选择研究对象方面，本研究亦进行了一定的限制。由于Ccr50.0～80.0ml/min/ 1.73m2说明患者处于慢性肾功能不全代偿期，此时患者SCr等传统肾功能损伤标志物往往位于其参考区间内，选择此类患者作为早期肾功能损伤组评估诊断性能就显得更有临床意义。

在本研究中，我们先采用ROC曲线确定SCys C、改良sMDRD公式的最佳诊断阈值分别为1.28mg/L、97.1ml/min/1.73m2，后者远远高于Ccr的诊断阈值80.0ml/min/1.73m2。MDRD工作组在开发MDRD公式时，以及我国eGFR课题协助组在推出改良sMDRD公式时，他们测定SCr采用的均是苦味酸法，而我科目前测定SCr采用的是肌氨酸氧化酶法。众所周知，苦味酸法测定SCr的特异性较低，相对于苦味酸法SCr测定结果，肌氨酸氧化酶法的测定结果更低，这使得改良sMDRD公式高估了患者GFR的真实水平，因此本研究在进行ROC曲线分析时必须提高其诊断阈值，以解决SCr测定方法学对eGFR的影响。在诊断性能方面，由本研究结果可知，改良sMDRD公式诊断恶性肿瘤化疗患者早期肾功能损伤的AUC显著大于SCys C(P＜0.01)，这说明改良sMDRD公式比SCys C显示出更优异的诊断性能，其原因可能是SCys C水平受某些生理或病理因素所影响[9，10]，从而使得该指标监测肾功能损伤具有一定的局限性。

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[3]林开颜,张晋,蒙喻,等.常用肾小球滤过率计算公式对健康人群评估比较观察[J].实验与检验医学,2012,30(3):316-317.

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Clinical value of serum Cys C and modified sMDRD formula in the diagnosis of early-stage renal damage in patients with malignant tumors after chemotherapy

Objective To investigate the clinical value of serum Cystatin C(SCys C)and modified sMDRD formula in the diagnosis of early-stage renal damage in patients with malignant tumors after chemotherapy.Methods A total of 283 cases of patients with malignant tumors who received chemotherapy admitted into the Jiangxi Provincial Tumor Hospital from February 2014 to June 2014 were divided into early-stage renal damage group(141 cases)and normal renal function group(142 cases)according to the diagnostic criteria for compensatory stage of chronic renal insufficiency issued by nephropathy study group,editorial board of Chinese Journal of Internal Medicine.The SCys C was detected by immune turbidimetric assay in all patients,and the estimated glomerular filtration rate(eGFR)was calculated by modified sMDRD formula.Results The level of SCys C in early-stage renal damage group was significantly higher than that in normal renal function group(P＜0.01),while the eGFR calculated by modified sMDRD formula was significantly lower than that in normal renal function group(P＜0.01).The area under the ROC curve(AUC)for SCys C was 0.861(95%CI,0.818～0.904),and the best cut-off value was 1.28mg/L,the corresponding sensitivity and specificity were 63.83%,90.14%respectively.The AUC for eGFR calculated by modified sMDRD formula was 0.992(95%CI，0.985～0.998), and the best cut-off value was 97.1 ml/min/1.73m2,which had a SEN of 97.16%,SPE of 95.07%.The AUC for modified sMDRD formula was significantly larger than that for SCys C(P＜0.01).ConclusionFor the diagnosis of early-stage renal damage in patients with malignant tumors after chemotherapy,the modified sMDRD formula has better value than SCys C,but the clinical application of modified sMDRD formula is not very extensive,so further studies are required to determine its performance.

Cystatin C；Modified sMDRD formula；Estimated glomerular filtration rate；Malignant tumor；Chemotherapy；Renal damage

R446.11+2，R730.53

A

1674-1129(2014)05-0520-03

10.3969/j.issn.1674-1129.2014.05.010

2014-07-15；

2014-08-27)

江西省卫生厅课题(编号：20141124)

吕赛平：男，1982年4月生，主管技师，医学检验专业，主要研究方向为临床生化检验、实验室质量管理。

邹学森，男，1961年9月生，主任技师，分子生物学专业，主要研究方向为肿瘤分子生物学。