促性腺激素释放激素激动剂联合去氧孕烯炔雌醇治疗重度子宫内膜异位症的疗效观察

宋飞銮，蔡安利，黄 丁，夏秋霞，周 晔，吕杰强

子宫内膜异位症(endometriosis，EM)多伴随患者不孕和生活质量下降，术后复发率与药物巩固治疗密切相关[1]。促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)作为EM术后预防复发的首选药物，其疗效确切[2]，但其所诱导的低雌激素状态导致的血管运动功能失调和骨密度丢失加速的问题限制了其长期应用[3]。为解决这一矛盾，激素替代治疗和非激素反加疗法的观点已达到共识。但是，在不影响GnRH-a治疗效果的同时能有效地抑制血管运动功能失调和骨密度降低的理想反加疗法尚未得到认同。因此，本研究尝试对腹腔镜保守性手术后EM患者应用GnRH-a联合去氧孕烯炔雌醇(妈富隆)进行治疗，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2009年1月—2012年5月本院收治的80例重度EM患者，均行腹腔镜保守性手术，术前B超检查和术后病理明确诊断为EM，且依据美国生育协会提出的“修正子宫内膜异位症分期法”(r-AFS)的诊断标准[4]，患者均为r-AFS Ⅳ期。排除标准：(1)有严重心、肺、肝和肾脏疾病患者；(2)术前 3个月接受过激素治疗的患者；(3)有其他内分泌、免疫系统及代谢性疾病的患者；(4)有其他可能影响生育或引起腹痛的疾病；(5)对GnRH-a类药物或妈富隆过敏的患者。

80例患者平均年龄为(33.2±5.1)岁。根据患者的住院序号随机分为两组：对照组38例，术后单纯给予GnRH-a治疗；观察组42例，术后给予GnRH-a联合妈富隆治疗。随访观察中对照组、观察组各有1例患者失访，故最终对照组纳入37例患者，观察组纳入41例患者。两组患者的年龄、月经周期、经期、病理分型间有可比性(P>0.05，见表1)。本研究方案经医院医学专家伦理委员会批准实施，患者对研究方案知晓同意。

1.2 方法 两组患者均行常规腹腔镜手术，术后月经复潮第1天皮下注射戈舍瑞林注射液(诺雷德)3.6 mg或醋酸曲谱瑞林(达菲林)3.75 mg，1次/28 d，疗程为6个月，在第4个月开始行反向添加结合雌激素片(倍美力)0.3 mg/d+醋酸甲羟孕酮(安宫黄体酮)4 mg/d，疗程3个月。停药后患者月经来潮的第5天对照组开始服用安慰剂，观察组开始服用妈富隆，1片/d，两组均连服21 d停药，待下次月经的第5天开始下一个周期服药，连服6个周期。

1.3 观察指标 术后1年对两组患者进行随访，应用放射免疫法全自动生化分析仪测定患者卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)、雌二醇(E2)水平；采用调查表评价患者围绝经期症状的严重程度及围绝经期症状的主观感受。

围绝经期症状的严重程度评价方法(Kupperman评分)：(1)症状指数，潮热出汗4 分；感觉异常、抑郁、失眠，外阴、阴道不适(干、痛、痒)、泌尿系统刺激症状(尿频、尿急、尿痛)2 分；其余症状1 分；(2)症状程度评分，症状依无、偶有、经常有、经常有症状且程度重分别定义为0、1、2、3分。症状评分=症状指数×症状程度评分，各项症状评分相加即为总分[5]。

患者围绝经期主观症状包括痛经、慢性盆腔痛、性交痛，每项症状依无、轻、中、重度定义为0、1、2、3分，各症状评分之和为主观感受总分[6]。

2 结果

2.1 术前和术后1年两组患者内分泌激素水平比较 两组患者术前FSH、LH、E2水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；术后两组上述指标与本组术前比较，差异有统计学意义(P<0.05)；但两组患者术后上述指标比较，差异无统计学意义(P<0.05，见表2)。

2.2 术前和术后1年两组患者Kupperman评分比较 两组患者术前潮热出汗评分，外阴、阴道不适评分，关节痛评分，Kupperman总分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；术后两组患者外阴、阴道不适评分及Kupperman总分比较，差异有统计学意义(P<0.05)；而两组患者潮热出汗、关节痛评分比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表3)。

2.3 术前和术后1年两组患者主观感受评分比较 两组患者术前痛经、慢性盆腔痛、性交痛评分及主观感受总分比较，差异无统计学意义(P≥0.05)；两组患者术后慢性盆腔痛评分及主观感受总分比较，差异有统计学意义(P<0.05)；而两组患者痛经、性交痛评分比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表4)。

表2 两组患者术前、术后FSH、LH、E2水平比较

注：FSH=卵泡刺激素，LH=黄体生成素，E2=雌二醇

表3 两组患者术前、术后Kupperman评分比较分)

表4 两组患者术前、术后主观感受评分比较分)

3 讨论

EM为病理性学良性疾病，但其同时具有浸润、转移、复发等恶性生物学行为。研究表明腹腔镜保守手术治疗后如无任何药物治疗，EM 5年复发率为36%[7-9]，特别是Ⅲ、Ⅳ期的重度EM，复发率高达70%[10]。腹腔镜保守性手术后使用GnRH-a，可抑制卵巢功能，降低患者体内的雌激素水平，减少病灶的活性，使残存的、微小的、肉眼难及的病灶得到抑制、萎缩及退化，从而有效避免EM的复发[11]，但其引起的低雌激素症状如失眠、乏力、潮热出汗、阴道干涩不适、关节痛、性欲下降、精神抑郁等类围绝经期症状及骨质丢失限制了该药物的长期使用[12]。妈富隆为口服避孕药，其可通过减少内膜内甾体受体，抑制FSH、LH和内源性雌激素水平，使内膜蜕膜化，抑制排卵，降低痛经及经前综合征的发生[13]。因此，在GnRH-a的基础上使用妈富隆可延续EM的治疗。

GnRH-a注射后患者处于低雌激素状态，出现潮热出汗症状等类围绝经期症状，本研究对EM患者均给予中华医学会妇产科学分会子宫内膜异位症协作组推荐的结合雌激素片和醋酸甲羟孕酮的反加疗法，患者治疗后较治疗前内分泌激素水平以及由GnRH-a引起的低雌激素症状及EM疼痛症状均明显改善，在对观察组联合应用妈富隆后，患者的Kupperman评分和主观感受评分均低于单独使用GnRH-a的患者，提示妈富隆延续了GnRH-a的治疗效果，联合应用GnRH-a和妈富隆对重度EM低雌激素不良症状和疼痛可获得良好、持续的效果。有研究报道指出，GnRH-a联合反加疗法可能会导致EM患者的疼痛症状加重，考虑可能与使用的雌激素剂量有关。推荐的雌激素阈值的窗口为E230～45 ng/L，在此窗口值内可不刺激内异病灶的生长，也能预防低雌激素不良反应，如患者腹腔镜保守手术后E2位于30～45 ng/L时，无需给予反加药物[14]。本组患者体内E2水平控制在30 ng/L以下，结果显示其有效地消退了EM病灶。

关于GnRH-a与雌孕激素反加疗法的应用国内外已有相关报道[15-16]。妈富隆含有地索高诺酮，为新一代孕激素，其与孕酮受体的亲和力更高，生物活性也更强，而对雄激素受体几乎无亲和力，避免了由于雄激素活性引起的对脂代谢和皮肤的不利影响。本研究结果证实GnRH-a药物诺雷德或达菲林与妈富隆联合治疗方法克服了低雌激素症状，改善了EM疼痛，应用安全有效，但要得到普遍认可，尚需积累更多的样本进行临床研究，以明确其疗效、安全性和作用机制。

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