三维适型放射治疗结合替莫唑胺治疗弥漫性脑干胶质瘤疗效分析

岳向勇,武 江,梁传栋,邱 刚,陈 尧,郑 杰，李文玲,康进生,董长征

脑干肿瘤发病率低，约占颅内肿瘤的1.4%，脑干胶质瘤的发生率约占成人胶质瘤的1.2%[1]。脑胶质瘤有多种分型标准，脑干胶质瘤可以简单地被分为两大类：弥散性脑干胶质瘤(多位于脑桥)和局灶性脑干胶质瘤(多位于中脑和延髓)。Balducci等[2]利用影像学检查将脑干肿瘤分为4类：(1)弥漫性脑干胶质瘤；(2)局灶性胶质瘤，表现为局灶性、固有的肿瘤，为囊性或者实质性；(3)外生性肿瘤，来源于四脑室的室管膜下的胶质组织，多数向背侧和外侧生长。(4)颈延髓胶质瘤。张力伟等[3]认为目前成人分为3种类型：弥散内生型、局限型和恶性胶质瘤。无论何种分类方法，弥漫性脑干胶质瘤都作为独立的一种类型，公认预后较差。张力伟等[4]研究认为局限性的或者向背侧突起的脑干胶质瘤适合进行手术治疗，而弥漫性的向腹侧生长的手术难度较大。因此弥漫性脑干胶质瘤的治疗方式的研究主要集中在放射治疗和化疗上。本研究回顾性分析21例弥漫性脑干胶质瘤患者的临床和随访资料，采用单纯三维适型放射治疗或放化疗同步治疗方式，观察对比生活质量评分(KPS评分)及生存率，为弥漫性脑干胶质瘤的临床治疗提供新的思路和临床证据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2006年1月—2010年1月在我院住院治疗的脑干胶质瘤患者21例为研究对象，其中男12例，女9例；年龄19～61岁，平均36.7岁；病程3～11个月，无其他合并疾病。均满足以下条件：(1)成年患者；(2)磁共振成像(MRI)及磁共振波谱成像(MRS)检查结果明确诊断为弥漫性脑干胶质瘤，局限性及诊断不清患者除外。(3)KPS评分≥60分，一般生化指标正常；(4)本次治疗前后未接受过手术及其他放、化疗。(5)无其他神经系统疾病，放化疗同步组患者完成放射治疗后至少能完整接受2个疗程化疗。所有患者至死亡随访资料完整，其中中断治疗及失访者除外。

1.2 分组 所有患者按照是否应用同步化疗分为两组，单纯放疗组9例，放化疗同步组12例。单纯放疗组中男5例、女4例，年龄17～61岁，平均36.9岁，病程3～11个月，无合并症；放化疗同步组中男7例、女5例，年龄16～59岁，平均36.6岁，病程5～10个月，无合并症；两组性别、年龄、病程具有均衡性。

1.3 影像学检查 患者均行MRI(GE 1.5或3.0T)平扫及强化检查，包括轴位、冠状位、矢状位。T2WI重复时间(TR)/回波时间(TE)=4 500/120 ms、T1WI TR/TE=450/20 ms、层厚3.0 mm，层间距0.5 mm。均行横断面、冠状面、矢状面T1WI Gd-DTPA增强扫描及MRS，检查结果由我院医学影像中心两名资深神经影像学专家双盲阅片，均确认影像学诊断为弥漫性脑干胶质瘤。

1.4 治疗方法

1.4.1 放射治疗方法 所有患者进行CT引导下的三维适型放射治疗，在普通模拟机下根据骨性标记定位，后进行CT模拟定位，应用Precise PLAN Release 2.16(瑞典医科达公司)计划系统设计逆向治疗计划，临床靶体积(CTV)为CT所示病灶外扩1.0 cm，计划靶体积(PTV)外扩0.3 cm，分割剂量为1.8～2.0 Gy/次，放射治疗总剂量为5 400～5 600 Gy。

1.4.2 化疗方法 放射治疗期间口服替莫唑胺胶囊，单次口服剂量为75 mg/m2，1次/d，共42 d。放射治疗结束后2周开始化疗，28 d为1个周期，进行4～6个周期的单药辅助治疗，起始剂量150 mg/m2，共5 d，然后停药23 d。从第2个周期开始，根据前1个周期毒副作用情况，剂量可增至200 mg/m2或减至100 mg/m2。治疗期间每周监测血象，每2周监测肝肾功能。

1.5 观察指标 每3个月进行一次随访并评定KPS评分；毒副作用；患者生存率从放射治疗开始之日算起，每6个月计算一次生存率；统计中位生存时间。

1.6 安全性评估 根据美国国立癌症研究所抗癌药物毒副作用分度标准对药物毒副作用进行评价，标准中未列出的毒副作用则分为Ⅰ(轻)度：不影响正常生活；Ⅱ(中)度：虽对生活有影响但能耐受；Ⅲ(重)度：反应严重不能耐受，需治疗；Ⅳ(严重)度：危及生命。

2 结果

2.1 两组患者KPS评分 治疗前，单纯放疗组KPS评分为(68.3±5.0)分，放化疗同步组为(69.2±6.3)分，差异无统计学意义(t=0.053，P>0.05)。治疗6个月后单纯放疗组KPS评分为(66.7±24.5)分，放化疗同步组为(76.7±13.0)分，差异有统计学意义(t=5.039，P<0.05)。

2.2 毒副作用 化疗毒副作用主要是恶心呕吐等消化系统反应，偶见头痛、皮疹和血细胞减少，均属Ⅰ～Ⅱ级，经对症治疗后症状明显减轻或消失，无Ⅲ级及以上毒副作用。

2.3 生存率及中位生存时间 随访3年，至随访结束，死亡18例，存活3例。通过Kaplan-Meier法行生存分析，生存曲线见图1。单纯放疗组和放化疗同步组中位生存时间分别为19个月和26个月，差异有统计学意义(P=0.009)。

图1 单纯放疗组和放化疗同步组生存曲线

Figure1 Survival curve of radiotherapy group and concurrent chemotherapy and radiotherapy group

单纯放疗组1年和2年生存率分别为77.8%和11.1%，放化疗同步组1年和2年生存率分别为83.3%和50.0%。

3 讨论

脑干胶质瘤在颅内肿瘤中较少见，但由于脑干在解剖位置及病理生理学的特殊性，该部位肿瘤致残率和致死率较高，治疗方法及效果也是研究的热点。目前，放射治疗依然是脑干胶质瘤的主要治疗手段之一，能够抑制肿瘤生长，缓解临床症状[5-6]。放射治疗方法很多，如精确放射治疗、超剂量分割放射治疗、125I 组织内照射、立体定向放射治疗和三维适形调强放射治疗等。文献报道推荐剂量为54 Gy的常规分割外照射，能有效地改善脑干胶质瘤患者的临床症状，延长生存时间。但总体疗效仍不能令人满意[7]。

由于弥漫性脑干胶质瘤不适合手术切除，除放射治疗外，化疗也是主要治疗手段之一。化疗药物治疗胶质瘤的研究近年有长足的进展。替莫唑胺是一种二代烷化剂咪唑四嗪类衍生物，口服具有良好的生物利用度和中枢神经系统的通透性，通过甲基化加成物的错配修复，影响肿瘤细胞DNA的复制和修复,从而发挥细胞毒作用[8-9]。2010年汪洋等[10]采用前瞻性方法研究放射治疗联合替莫唑胺或尼莫司汀与单纯放射治疗治疗弥漫内生型脑干胶质瘤的疗效和预后因素，将患者分成3个治疗组:单纯放疗组、放疗联合尼莫司汀组和放疗联合替莫唑胺组。研究结果显示，1、2、3年总生存率分别为60.1%、35.7%和28.4%，3个治疗组的3年总生存率和无局部进展生存率无差异。

本研究通过回顾性分析我院诊治的弥漫性脑干胶质瘤病例资料，比较放射治疗联合同步替莫唑胺化疗方案与单纯常规放射治疗方案对弥漫性脑干胶质瘤的治疗效果。由于弥漫性脑干胶质瘤预后差、浸润性的生物学行为以及放射治疗中使用激素会影响MRI影像学表现等因素，Zaky等[11]推荐将生存率作为疗效评价的主要指标。本研究结果显示，常规放射治疗结合替莫唑胺同步化疗患者的生活质量、生存率、中位生存时间均明显优于单纯放疗组。

由于弥漫性脑干胶质瘤发病率较低，导致本研究样本量较小，可能造成相关统计学偏倚，研究结论尚需大样本、多中心、前瞻性、随机对照研究做进一步的验证。

1 Ramos A,Hilario A,Lagares A,et al.Brainstem gliomas[J].Semin Ultrasound CT MR，2013,34(2):104-112.

2 Balducci M,Chiesa S,Chieffo D,et al.The role of radiotherapy in adult medulloblastoma:long-term single-institution experience and a review of the literature [J].J Neurooncol,2012,106(2):315-323.

3 张力伟，王忠诚.脑干胶质瘤治疗现状[J].中国微侵袭神经外科杂志，2010，15(4):145-147.

4 张力伟，王忠诚.脑干胶质瘤的手术治疗[J].中华神经外科杂志，2009,25(10):865-866.

5 Marcus KJ,Dutton SC,Barnes P,et al.A phase Ⅰ trial of etanidazole and hyperfractionated radiotherapy in children with diffuse brainstem glioma [J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2003,55(5):1182-1185.

6 王振华，王建华，郭小奇,等.调强放疗联合替莫唑胺胶囊治疗成人Ⅲ～Ⅳ级胶质瘤术后残留临床疗效观察[J].中国全科医学，2013,16(11):3962.

7 Jovcevska I,Kocevar N,Komel R.Glioma and glioblastoma-how much do we(not) know? [J].Mol Clin Oncol,2013,1(6):935-941.

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9 傅浩，万林林，杨灵，等.放疗联合口服替莫唑胺治疗恶性脑胶质瘤术后患者的临床疗效研究[J].中国全科医学，2011，14(5)：1556.

10 汪洋,盛晓芳,潘力,等.单纯放疗和放化疗综合治疗弥漫内生型脑干胶质瘤的前瞻性研究[J].肿瘤，2010，30(12):1042-1047.

11 Zaky W,Wellner M,Brown RJ,et al.Treatment of children with diffuse intrinsic pontine gliomas with chemoradiotherapy followed by a combination of temozolomide,irinotecan,and bevacizumab [J].Pediatr Hematol Oncol,2013,30(7):623-632.