鸦胆子油乳注射液联合卡培他滨治疗晚期结肠癌的疗效分析

秦婷婷 洪 帆 徐 洋 车 瑾 夏 俊

鸦胆子油乳注射液联合卡培他滨治疗晚期结肠癌的疗效分析

秦婷婷 洪 帆 徐 洋 车 瑾 夏 俊

目的研究鸦胆子油乳注射液联合卡培他滨治疗晚期结肠癌的临床疗效及毒副作用，为延长晚期结肠癌患者的生存时间提供指导。方法将36例晚期结肠癌患者随机分为治疗组和对照组，对照组患者采用卡培他滨（1 250 mg/m2，bid，口服，共14 d）进行化疗，治疗组在对照组基础上再加用鸦胆子油乳注射液（30 mL静脉注射，qd，共7 d）进行联合治疗，3周为一个疗程，共8个疗程。对两组患者进行24个月的随访观察，比较两组的疗效及毒副作用和生存时间。结果治疗组的受益率显著高于对照组（P< 0.05），但两组总有效率比较差异不显著（P>0.05）；对两组患者的治疗效果进行24个月随访观察，观察组的DFS（%）为16（66.67%），OFS（%）为11（45.83）均高于对照组的7（58.33%）、5（41.67%），但是差异不具有统计学意义（P>0.05）；中性粒细胞减少、血小板减少在两组间差异具有统计学意义（P<0.05），对照组的发生率明显高于治疗组。其他不良反应在两组间比较差异不具有统计学意义（P>0.05）；采用寿命表法计算两组中位生存期（治疗组为12个月、对照组9个月），两组比较差异不具有统计学意义（Z=2.688，P=0.101>0.05）。结论鸦胆子油联合卡培他滨治疗晚期结肠癌虽然对患者生存时间和疗效上差别不大，但是可以提高总体受益率，并且可以降低患者化疗的不良反应。

鸦胆子油；卡陪他滨；结肠癌

结肠癌是临床上常见的消化道恶性肿瘤，多发于中老年人，30～69岁占绝大多数，约占恶性肿瘤的10%～15%，男性多于女性。多数结肠癌患者早期症状不明显，患者就诊时已经处于晚期，失去了手术治疗时机[1]，因此化疗是主要的治疗方法。很长一段时间内静脉持续滴注5-FU是治疗晚期结肠癌的首要选择[2]。随着医疗技术的发展，氟尿嘧啶前体药物卡培他滨开始广泛应用于恶性肿瘤的治疗，其可选择性的作用于肿瘤细胞，提高了结肠癌患者的生存率，且给药途径方便，副作用小，患者易于接受。近些年鸦胆子油逐渐应用于肺癌和消化道肿瘤的治疗，疗效明显，但是联合使用卡培他滨和鸦胆子油治疗结肠癌的疗效还不清楚，本研究对我院的晚期结肠癌患者使用卡培他滨和鸦胆子油进行联合治疗，现将结果报告如下。

资料与方法

一、一般资料

将我院肿瘤科自2009年10月至2011年12月收治的晚期结肠癌患者共36例纳入研究。纳入标准：①所有患者均为经病理组织学证实和CT检查确诊的晚期结肠癌患者；②结肠癌术后复发或者不能进行手术治疗的患者；③对化疗药物耐受，预计生存期≥3个月，KPS评分≥60分。排除标准包括：对化疗药物严重不耐受的患者、结肠癌晚期伴有严重肝肾功能衰竭、预计生存期<3个月及不易随访观察的患者。治疗组患者24例，年龄51～76岁，年龄中位数64岁；对照组患者12例，年龄53～77岁，年龄中位数63岁，两组一般资料情况见表1。两组患者性别、年龄、转移部位、手术史、化疗史、放疗史等资料比较差异不具有统计学意义（P>0.05），两组患者均在签订知情同意书后开始本次研究。

二、治疗方法

两组患者均给予卡培他滨（希罗达，上海罗氏制药有限公司分装）每日总量1 250 mg/m2，2次/日于早晚餐后30 min口服，治疗2周后停药1周，3周一个疗程[3]，共计8个疗程。

治疗组患者在给予卡培他滨的基础上联用鸦胆子油乳注射液（国药准字z19993152浙江九旭药业有限公司）静脉滴注，30 mL/次，1次/日，共一周，停药2周，3周为一个疗程，共8个疗程。

三、疗效标准评价

对两组患者治疗两个疗程后进行治疗效果的评价，根据WHO规定的实体瘤最近疗效标准，采用肠镜检查确定病灶大小，将疗效分为完全缓解（CR）：肠镜检查病灶消失，持续4周以上；部分缓解（PR）：肿瘤最大体积减小至少50%，至少维持4周以上，临床症状明显缓解。进展（PD）:肿瘤代谢FDG明显增强，肠镜检查病灶增大25%以上，新病灶出现，临床症状无改善。稳定（NC）：上述指标或体征无变化。受益率=（PR+CR+NC）/例数×100%。有效率=（CR+PR）/例数×100%。

两组患者疗效评价采用无瘤生存率（DFS）和总生存率（OFS）两指标进行评价，DFS：术后第一次随访到肿瘤复发；OFS：术后第一次随访到至患者死于肿瘤或最近一次随访。

用药毒副作用主要观察患者血象、消化道症状、外周神经病变、心肝肾功能、口腔黏膜炎等。

对两组患者均进行至少24个月的随访观察，记录两组患者治疗事件发生情况及时间。

四、统计方法

所有收集数据录入Excel 2003，在SPSS10.0中进行统计分析。对计量资料均以x±s表示，采用两样本独立t检验；计数资料以%表示，采用卡方检验或非参数精确检验；用寿命表法绘制生存曲线，对两组中位生存期进行比较，检验水准取α=0.05。

结果

一、两组近期疗效比较

对治疗组和对照组的治疗效果（CR、PR、NC、PD）构成比进行统计学检验，结果两组间差异不具有统计学意义（Z=-1.562，P=0.144>0.05）；对两组受益率进行比较，治疗组为87.5%，对照组为58.33%，两组比较差异具有统计学意义（χ2=3.938，P=0.047），两组总有效率比较差异不具有统计学意义（χ2=0.563，P=0.453），见表2。

表1 两组患者的一般资料对比情况（n）

表2 两组疗效比较（n）

二、两组24个月随访观察结果

对治疗组和对照组的治疗效果进行了24个月随访观察，治疗组的DFS（%）为16（66.67），OFS（%）为11（45.83），均高于对照组的7（58.33）、5（41.67），但差异不具有统计学意义（P>0.05），见表3。

表3 两组疗效结果比较[n（%）]

三、两组中位生存期比较

采用寿命表法计算两组中位生存期，治疗组为12个月，对照组为9个月，两组比较差异不具有统计学意义（Z=2.688，P=0.101>0.05），两组生存曲线见图1。

图1 治疗组和对照组的生存曲线

四、两组不良反应比较

对两组不良反应发生率进行比较，中性粒细胞减少和血小板减少在两组间差异具有统计学意义（P<0.05），对照组的发生率明显高于治疗组。其他不良反应在两组间比较差异不具有统计学意义（P> 0.05），见表4。

讨论

结肠癌是常见的消化道恶性肿瘤，居胃肠道肿瘤的第二位，好发于直肠与乙状结肠的交界处，发病年龄多为40岁以上，男女比例2:1，临床主要表现为腹痛、消化道激惹症状、腹部肿块、排便习惯及粪便性状改变、贫血等。以手术为主的综合治疗是结肠癌治疗的主要手段，但是约1/3的患者就诊时已经是晚期失去了手术的最佳时机，因此只能通过化疗以提高生存率。5-FU持续静脉滴注是临床治疗晚期结肠癌的首选方案，能明显改善患者的症状，提高生存率，而且可以降低血液毒性和非血液毒性反应，但手足综合征发生率增加。随着医学的发展，作为尿嘧啶前体药物的卡培他滨逐渐应用于临床，卡培他滨以口服方式给药，在肿瘤部位转化为5-DFUR后通过胸苷酸磷酸化酶（TP）催化代谢为5-FU[4]，由于TP在肿瘤组织中含量及活性比较高，在正常组织含量很少，因此卡培他滨只在肿瘤组织代谢，从而杀伤肿瘤细胞，对正常组织的损伤非常小[5]，具有良好的抗肿瘤能力。

鸦胆子油是苦科植物Brucea Javanica成熟果实的鸦胆子油脂成分，近些年大量的研究将其应用于癌症的治疗中。马斌娟等[6]在体外将鸦胆子油作用于喉癌HeF2细胞发现其能抑制喉癌细胞的增殖并诱导其凋亡，而且对HeF2细胞增殖的抑制作用呈浓度依赖；杨丽型等[7]报道鸦胆子油乳液联合伽马刀治疗脑胶质瘤可以提高患者生活质量及免疫功能，降低不良反应及脑水肿发生率；王福利等[8]报道鸦胆子油乳膀胱灌注对预防浅表性膀胱癌术后复发有良好疗效，不良反应发生率低；另外鸦胆子油在其它多种癌的治疗中具有重要作用。鸦胆子油与肿瘤细胞具有高度的亲和力，特异性的作用于肿瘤细胞周期中的GO、Gl、S．G2、M期从而抑制DNA的合成杀死肿瘤细胞[9]，也可以透过癌细胞影响质膜系统和线粒体促进细胞死亡；同时鸦胆子油对体液免疫和细胞免疫均有促进作用，不仅可以杀死肿瘤细胞还可以提高机体免疫力[10]。

表4 两组不良反应发生情况（n）

在本研究中使用鸦胆子油联合卡培他滨对晚期结肠癌患者进行治疗，结果显示治疗组的受益率和总有效率分别为87.5%、37.5%明显高于对照组58.33%、25.00%，说明鸦胆子油与卡培他滨联合用药的效果明显优于单独用药，这与鸦胆子油本身对于肿瘤生长的抑制作用有关；同时联合用药组的中性粒细胞、血小板减少的程度明显低于对照组患者，这与鸦胆子油提高机体免疫力，降低骨髓抑制的效果有关。采用寿命表法计算两组中为生存期（治疗组为12个月、对照组9个月），治疗组大于对照组，但是两组比较没有统计学意义，可能与统计方法和样本量有关。

综上所述，鸦胆子油与卡培他滨联合治疗晚期结肠癌效果明显优于单独使用卡培他滨，鸦胆子油用于治疗晚期结肠癌可以提高患者的受益率和总有效率，降低不良反应的发生率，可以进行临床推广。

1秦琼,杨林,周爱萍,等.628例Ⅱ期和Ⅲ期结肠癌患者根治术后复发转移的危险因素分析.中华肿瘤杂志,2013,35(3):212-216.

2周保国,魏争,孙学溥,等.下调X连锁凋亡抑制蛋白基因表达增强结肠癌细胞对5-氟尿嘧啶敏感性的研究.中华普通外科杂志, 2011,260(1):45-47.

3杨波,杨俊兰,施伟伟,等.多西他赛联合卡培他滨或表柔比星一线治疗HER-2阴性晚期乳腺癌的临床观察.中华医学杂志, 2013,93(18):1397-1400.

4庞晓泳,温尊北,谢地,等.术前三维适形放疗并卡培他滨治疗局部晚期直肠癌的临床研究.中国伤残医学,2014,(2):7-8.

5高会全,马学真,董桂芝,等.卡培他滨联合放疗治疗乳腺癌脑转移疗效分析.中华脑科疾病与康复杂志（电子版),2013,3(2):105-108.

6马斌娟,卫旭东,高江霞,等.鸦胆子油乳对Hep-2细胞增殖与凋亡诱导作用的研究.中华肿瘤防治杂志,2013,20(19):1487-1490,1494.

7杨丽型,马晨辰,张建新,等.鸦胆子油乳注射液联合伽玛刀治疗脑胶质瘤疗效观察.中华实用诊断与治疗杂志,2012,26(8):796-798.

8王福利,秦卫军,王禾,等.鸦胆子和丝裂霉素及卡介苗膀胱灌注预防浅表性膀胱癌术后复发的前瞻性临床研究.中华肿瘤防治杂志,2010,17(8):622-624.

9杨利辉,石文建,赵喜庆.鸦胆子油乳对SKMG-4胶质瘤细胞抑制作用研究.中华神经外科疾病研究杂志,2011,10(1):38-40.

10刘杰,闫春,刘从敏.鸦胆子油乳剂联合热疗治疗恶性胸腔积液的临床观察.中华临床医师杂志（电子版）,2011,5(1):257-258.

Efficacy analysis of brucea javanica oil emulsion combined with capecitabine in treatment of advanced colorectal cancer

QIN Ting-ting,HONG Fan,XU Yang,CHE Jin,XIA Jun.Department of The Oncology in The Third Hospital of Wuhan,Wuhan 430061,China

Objective To analyze the clinical curative effect and side effects of brucea javanica oil emulsion combined with capecitabine in treatment of advanced colorectal cancer.Methods Thirty six patients with advanced colorectal cancer were randomly divided into treatment group and control group,patients in control group were treated with capecitabine at a dose of 1 250 mg/m2orally twice daily for 2 weeks followed by a 1-week rest period,given as 3-week cycles for a total of 8 cycles(24 weeks),patients in treatment group were treated with capecitabine(same as in control group)combined with brucea javanica oil emulsion at a dose of 30 mL intravenously once daily for 1 week followed by a 2-week rest period,given as 3-week cycles for a total of 8 cycles(24 weeks).When treatment finished,the patients in two groups were followed up for 24 months to compare curative effects,side effects and survival time.Results Clinical benefit rate of patients in treatment group was significantly higher than that in control group(P<0.05),but there was no significant difference based on the total efficiency between two groups(P>0.05).At the end of 24-month follow-up,DFS and OFS in control group were 16(66.67%)and 11(45.83),while they were 7(58.33),5(41.67%)in treatment group(Z=-1.562,P=0.144>0.05).The benefit rate of patients in treatment group was 87.5%which was significantly higher than 58.33%in control group(χ2=3.938,P=0.047).Significantly higher rate of neutropenia and thrombocytopenia was found in control group(P<0.05).The median survival period was 12 months in treatment group which was not significantly longer than 9 months in control group(Z=2.688,P=0.101> 0.05).Conclusion Brucea javanica oil emulsion combined with capecitabine in treatment of advanced colorectal cancer is not superior to capecitabine alone,althought brucea javanica oil emulsion might improve the overall benefit rate and reduce the adverse reaction of chemotherapy.

Brucea javanica oil emulsion;Capecitabine;Colon cancer

2014-04-10）

（本文编辑：南清振）

10.3961/j.issn.1672-2159.2014.03.006

430061武汉市第三医院肿瘤科