影响慢性中重度癌痛患者疼痛治疗效果的相关因素分析

王楠娅 刘玉梅 赵恒军 何 华 李 薇

影响慢性中重度癌痛患者疼痛治疗效果的相关因素分析

王楠娅 刘玉梅 赵恒军 何 华 李 薇

目的：分析影响慢性中重度癌痛患者疼痛治疗效果的相关因素，进一步指导临床治疗。方法：收集426例确诊为恶性肿瘤且伴有慢性中重度癌痛患者的相关资料，分析影响疼痛治疗效果的相关因素。结果：患者3 d内疼痛控制良好率为85.6%。合并骨转移（P=0.026）、疼痛控制后仍有爆发痛发生（P＜0.001）、每日等效口服吗啡剂量（morphine equivalent daily dose，MEDD）较大（P＜0.001）的患者疼痛控制不佳；而阿片类药物联合非甾体抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）有利于疼痛的控制（P=0.024）。单因素分析显示消化系统肿瘤、疼痛强度、四肢痛、合并神经病理性疼痛、应用芬太尼透皮贴剂、Ⅳ期患者中多部位转移为疼痛控制的危险因素（P＜0.05）。结论：合并骨转移、存在爆发痛、MEDD较大为疼痛的独立危险因素。联合作用NASIDs为疼痛控制的保护因素。

癌痛 爆发痛 骨转移 神经病理性疼痛

疼痛是恶性肿瘤最常见的症状之一，也是患者最恐惧的症状。恶性肿瘤患者的疼痛多为慢性疼痛，且存在于各个临床分期中，特别是进展期恶性肿瘤60%～80%患者存在慢性癌痛，严重影响患者的生存质量［1-2］。2008年全球新发癌痛患者达1 266万例以上，预计2020年这一数字将达到1 500万例［3］。癌痛患者数也将呈明显的上升趋势，慢性癌痛的规范化治疗作为肿瘤姑息治疗的重要组成部分将越来越受到重视。因此，明确影响癌痛治疗效果的相关因素用于指导临床治疗具有重要意义。欧洲姑息治疗专家学会共识［4］建议将疼痛强度、疼痛机制、爆发痛、心理困扰作为癌痛评估指导预后的核心指标，而我国对于癌痛的治疗远远不足［5］，尤其对慢性中重度癌痛疗效影响因素的分析，至今鲜见报告。本研究对2012年1月至2013年5月吉林大学第一医院肿瘤中心住院的426例实体肿瘤伴有慢性中重度疼痛患者的临床资料进行分析，现报告如下。

1 材料与方法

1.1 研究对象

收集2012年1月至2013年5月吉林大学第一医院肿瘤中心初次就诊且经过入院筛查有中重度疼痛的实体肿瘤患者。入选标准：经病理或细胞学诊断为恶性肿瘤，诊断分期参照国际抗癌联盟TNM分期标准、慢性中重度疼痛、意识清楚、无阿片药物滥用史、无精神及神经障碍。排除标准：意识不清、严重心脑血管疾病及肝肾功障碍、严重精神性疾病者。所有患者应用镇痛药物之前均签署知情同意书，且该临床观察得到吉林大学第一医院伦理委员会批准。

符合上述标准的426例患者的临床资料包括年龄、性别、肿瘤类型、TNM分期、转移部位、疼痛强度、部位、原因、每日等效口服吗啡剂量（morphine equivalent daily dose，MEDD）、用药阶梯、途径、是否联用非甾体抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）、治疗3 d内控制情况、疼痛缓解后每日爆发痛的次数。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 使用强阿片类药物治疗的患者依据《NCCN成人癌性疼痛控制指南（2011版）》进行剂量滴定。阿片类未耐受患者的盐酸吗啡片起始剂量5～15 mg，阿片类耐受患者则依据既往用药情况确定起始剂量，滴定完成后转换为控缓释制剂，出现爆发痛则按当日剂量的10%～20%剂量的盐酸吗啡片进行解救。应用的缓释剂包括硫酸吗啡缓释片（美食康定）和盐酸羟考酮控释片（奥施康定），部分联合NSAIDs药物，无法口服药物的患者应用枸橼酸芬太尼透皮贴剂（多瑞吉）或吗啡注射液进行治疗。使用弱阿片药物治疗的患者，给予可待因和曲马多的常规剂量，同时给予缓泻止吐治疗。

1.2.2 评估方法 由医务人员对患者疼痛强度进行评定，采用数字评分法（NRS）。1～3分为轻度疼痛，4～6分为中度疼痛，7～10分为重度疼痛。

1.2.3 疗效评价 1）控制良好：疼痛强度NRS评分降至≤3分，爆发痛次数≤3次/d，解救治疗次数≤3次/d；2）控制不佳：疼痛强度＞3分或未降低。疼痛控制稳定标准：疼痛强度≤3分，爆发痛次数≤3次/d，解救治疗次数≤3次/d。

1.3 统计学方法

应用SPSS 17.0软件统计分析。疼痛治疗效果的影响因素分析采用单因素和多因素Logistic回归分析，不同种类及不同分期肿瘤患者疼痛强度的差异分析采用秩和检验，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 患者基本情况

426例患者中男性占57.7%（246/426），女性占42.3%（180/426），年龄17～95岁，中位年龄57岁。年龄≥65岁者100例，年龄＜65岁者326例。肺癌占41.5%（177/426），乳腺癌占8.7%（37/426），消化系统肿瘤占31.9%（136/426），头颈部肿瘤占4.9%（21/ 426），其他肿瘤占12.9%（55/426）。其中骨转移者占30.6%（130/426）。Ⅰ期患者占4.5%（19/426），Ⅱ期患者占5.4%（23/426），Ⅲ期患者占6.1%（62/426），Ⅳ期患者占69.5%（296/426），分期不明者占14.6%（23/ 426）。多部位转移者占56.1%（166/296），单发部位转移者占43.9%（130/296）。中度疼痛者占69.5%（296/426），重度疼痛者占30.5%（130/426）；躯干部位疼痛者占70.2%（299/426）；肿瘤浸润转移所致疼痛者占87.1%（371/426）；神经病理性疼痛者占36.6%（156/426）。

2.2 疼痛治疗情况

426例患者中有390例接受镇痛治疗，3 d内疼痛控制良好者占85.6%（334/390），其中应用弱阿片类者11.5%（45/390）、强阿片类者63.8%（249/390）、联合应用NASIDs药物24.6%（96/390）。疼痛稳定控制后仍有爆发痛发生者为29.7%（116/390）。应用口服制剂占91.5%（357/390），针剂占1.8%（7/390），芬太尼透皮贴剂占6.7%（26/390）。

2.3 影响疼痛治疗效果的相关因素分析

在开始疼痛治疗的3 d内，合并骨转移是疼痛治疗效果不佳的危险因素（OR=2.289，95%CI：1.105～4.743，P=0.026），疼痛平稳控制后仍有爆发痛者疼痛治疗效果差（OR=3.461，95%CI：1.863～6.428，P＜0.001），应用强阿片类药物的患者等效口服吗啡剂量较大者疼痛较难控制（OR=1.016，95%CI：1.009～1.024，P＜0.001）。联合应用NASIDs类药物可更有效地在72 h内控制疼痛（OR=0.023，95%CI：0.001～0.613，P=0.024）。单因素分析显示，消化系统肿瘤、疼痛强度、四肢痛、神经病理性疼痛、应用芬太尼透皮贴剂、Ⅳ期患者中多部位转移的患者均为疼痛治疗效果不佳的危险因素（P＜0.05），但多因素分析中差异无统计学意义（P＞0.05）。而其他因素（年龄、性别、肿瘤分期、疼痛原因、用药阶梯）与疼痛治疗效果无关（P＞0.05，表1、2）。

表1 影响疼痛治疗效果的单因素及多因素Logistic回归分析结果Table 1 Factors affecting outcome based on univariable and multivariable logistic regression analyses

表1 影响疼痛治疗效果的单因素及多因素Logistic回归分析结果（续表1）

Table 1 Factors affecting outcome based on univariable and multivariable logistic regression analyses

Notes：▲More than two groups exist according to standards（TNM stages：Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ，andⅣ；etiology：caused by cancer，caused by treatment，and others；analgesic ladder：weak opioids，strong opioids，and others），and most OR values have no significance，so data are not shown.OR：odds ratio；95% CI：95%confidence interval.△More than two groups exist according to standards（cancer type：breast，lung，digestive tract，and others；location：abdomen，chest and limbs：route of administration：oral ingestion，intravenous infusions，and fentanyl transdermal system），and significance is found only in univariate analysis，so data are not shown.OR：odds ratio；95%CI：95%confidence interval

表2 不同人群中影响疼痛治疗效果的单因素及多因素Logistic回归分析结果Table 2 Factors influencing the outcome in different groups based on univariable and multivariable logistic regression analyses

2.4 疼痛程度与肿瘤类型及分期的关系

疼痛强度的相关因素的秩和检验分析结果显示，不同肿瘤类型患者疼痛强度相比，消化系统肿瘤患者疼痛程度更重（P=0.003）。而TNM分期为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期的患者进行疼痛程度的比较，统计学分析并无显著性差异（P=0.749）。

3 讨论

慢性癌痛是恶性肿瘤患者的主要症状，尽管WHO的三阶梯镇痛原则已推行了30余年，但在临床实际中仍然有近50%的癌性疼痛不能得到有效控制或存在治疗不足［6］，影响疼痛治疗效果的因素尚无一致共识。目前国际广泛应用的Edmonton疼痛评估系统（ECS-CP）中将爆发痛、神经病理性疼痛、心理困扰、成瘾性及认知功能作为评估的主要指标，用于指导临床镇痛治疗。2011年欧洲姑息治疗专家学会共识［4］建议将疼痛强度、疼痛机制、爆发痛、心理困扰作为评估癌痛指导预后的核心指标。但目前影响疼痛治疗效果的相关因素研究较少。

本研究中，通过多因素Logistic回归分析显示合并骨转移、每日等效口服吗啡剂量较大、存在爆发痛为疼痛难以控制的独立危险因素。骨转移所致疼痛为难治性癌痛之一，动物实验研究表明缓解骨痛需要的阿片剂量是炎性痛的3～10倍［7-8］，往往需要辅助治疗。每日等效口服吗啡剂量较大提示疼痛难控制；Knudsen等［9］研究认为阿片药物剂量与疼痛治疗反应有关，这一观点支持本研究结果。爆发痛被认为是疼痛平稳控制后，由各种诱发因素所致的短暂的疼痛恶化。本研究中显示，在疼痛控制平稳后仍有29.7%的患者每天发生1～2次的爆发痛，患者生活质量受到严重影响，这与Knudsen等［9］研究结论相似。爆发痛不仅是反映疼痛控制情况的主要指标，也是预测疼痛控制难易的预测指标。Fainsinger等［10］在2010年发表的1篇国际多中心研究显示，存在爆发痛为癌痛难以控制的独立危险因素，这些患者需要更长时间使疼痛达到平稳控制，最终需要阿片药物剂量更大。爆发痛还与疼痛相关功能受损及心理困扰密切相关，故需更多关注及有效治疗［11］。联合应用NASIDs药物有助于控制疼痛［12］。Mercadante等［13］报告了2001年至2011年间关于NSAIDs药物与阿片类药物联合用于控制中重度疼痛的情况，结果显示联用NSAIDs药物可以更快更好的控制疼痛，减少阿片类药物用量及不良反应。当然应用NSAIDs药物同时，需密切注意其不良反应，不宜长期应用。

本研究单因素回归分析显示消化系统肿瘤、疼痛强度、存在神经病理性疼痛、应用芬太尼透皮贴剂、Ⅳ期多部位转移为疼痛控制的危险因素。但多因素分析则得到阴性结果，提示疼痛受多种情况影响，疼痛评估应综合考虑多方面因素。其中，重度疼痛患者3 d疼痛控制率较中度疼痛者差，提示疼痛强度高者更难控制。研究认为，中重度疼痛与轻度疼痛相比需要更长时间达到平稳控制，需要的阿片药物剂量更高，需要更多辅助治疗手段［10，14］。而神经病理性疼痛也是影响疼痛治疗效果的因素之一，多个研究中均被认为是预示疼痛治疗效果的指标［4，10］，三环类抗抑郁药、抗惊厥药的辅助应用能更好的缓解神经病理性疼痛。消化系统肿瘤的疼痛较难控制可能与对阿片类药物的耐受性差有关，而应用芬太尼透皮贴剂的病例较少且观察时间较短，对这样的缓释长效制剂应进一步观察从而得到更为客观的结果。Ⅳ期多部位转移患者也常常因全身状态差，病情重，药物治疗效果易受各种情况影响，所以疼痛治疗效果不佳。

另外，本研究统计结果提示年龄、性别、肿瘤分期、疼痛原因、用药阶梯与疼痛控制难易无关。而消化系统肿瘤患者疼痛程度更重（P=0.003），但与TNM分期早晚无相关性（P=0.749）。但有研究认为女性患者疼痛发生率较男性多，年轻患者疼痛强度评分更高，更复杂难治，年龄每长1岁，疼痛评分平均下降0.02分［10］，故尚待更多研究进一步证实上述结果。

综上所述，合并骨转移、每日等效口服吗啡剂量较大、存在爆发痛为疼痛难以控制的独立危险因素。联用NASIDs药物有助于中重度疼痛的控制。消化系统肿瘤、疼痛强度、神经病理性疼痛、应用芬太尼透皮贴剂、Ⅳ期多部位转移在单因素回归分析中显示为疼痛治疗效果不佳的危险因素。而年龄、性别、肿瘤分期、疼痛原因、用药阶梯与疼痛控制难易无关。

本研究仅集中在临床特点的分析，目前有其他研究认为慢性中重度癌痛治疗效果可能与阿片受体的单核苷酸多态性（SNPs）、儿茶酚胺甲基转移酶、细胞因子在疼痛表现及治疗反应有关［15］。对有关疼痛治疗效果的影响因素的研究，尚需要进一步扩大样本、延长观察时间、细化各项临床资料、加入遗传学相关分析，从而得出更具指导意义的数据，更好为临床实践提供依据。

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13 Mercadante S,Giarratano A.The long and winding road of non steroidal antinflammatory drugs and paracetamol in cancer pain management:a critical review[J].Crit Rev Oncol Hematol,2013,87(2): 140-145.

14 Fainsinger RL,Fairchild A,Nekolaichuk C,et al.Is pain intensity a predictor of the complexity of cancer pain management[J]?J Clin Oncol,2009,27(4):585-590.

15 Reyes-Gibby CC,Spitz MR,Yennurajalingam S,et al.Role of inflammation gene polymorphisms on pain severity in lung cancer patients[J].Cancer Epidemiol Biomarkers Prev,2009,18(10):2636-2642.

（2013-12-09收稿）

（2014-03-19修回）（本文编辑：周晓颖）

Factors influencing the treatment effect of cancer pain in patients with moderate and severe chronic pain

Nanya WANG,Yumei LIU,Hengjun ZHAO,Hua HE,Wei LI

Wei LI;E-mail:jdyylw@163.com
Cancer Center,the First Hospital of Jilin University,Changchun 130021,China

Objective:This study aimed to analyze the factors affecting the outcome of cancer pain in patients with moderate and severe chronic cancer pain for clinical decision making.Methods:Data were collected from 426 cancer patients with moderate and severe chronic cancer pain,and the factors affecting pain treatment were analyzed.Results:A total of 85.6%of patients had good pain control in 3 days(NRS≤3).Multivariate logistic regression models showed that the pain of patients with bone metastases(P=0.026), breakthrough pain after stable pain control(P<0.001),and high MEDD(P<0.001)was poorly controlled.Moreover,age,sex,TNM stage,cause of pain,and medication ladder were not risk factors of pain control(P>0.05).Opioid combination with NSAIDs contributed to easier pain control(P=0.024).Digestive system tumors,pain intensity,limb pain,neuropathic pain,use of transdermal fentanyl matrix patch,multiple metastases in stage-IV patients were suggested to be risk factors of pain control in univariate logistic regression models(P<0.05).Conclusion:Bone metastases,breakthrough pain after pain relief,and high dose of MEDD were independent risk factors.Opioid combination with NSAIDs was a protective factor of pain control.

cancer pain,breakthrough pain,bone metastases,neuropathic pain

10.3969/j.issn.1000-8179.20132077

吉林大学第一医院肿瘤中心（长春市130021）

李薇 jdyylw@163.com

王楠娅 主治医师，医学博士。研究方向为肿瘤姑息治疗。

E-mail：nanyawang@yahoo.com