FDG PET/CT在诊断神经系统副肿瘤综合征的研究进展*

康 磊 徐小洁 马 超 王荣福

FDG PET/CT在诊断神经系统副肿瘤综合征的研究进展*

康 磊①徐小洁②马 超①王荣福①

神经系统副肿瘤综合征（paraneoplastic neurologic syndrome，PNS）是发生于某些恶性肿瘤患者体内神经系统表现异常的一类少见疾病，其临床表现多样，且神经系统症状的出现多早于恶性肿瘤的诊断。虽然抗神经元抗体对诊断PNS有提示作用，但是存在较多假阳性和假阴性情况。因此，PNS的诊断往往是临床工作的难点。PET/CT是一种解剖和功能融合的显像技术，通过一次扫描即可评价全身情况。脱氧氟代葡萄糖（FDG）PET/CT对于PNS的诊断优势不但在于能够显示全身范围内潜在的恶性肿瘤病灶，而且可以早期发现脑部代谢异常。本文通过介绍PNS的发病机制、临床表现、诊断，并对FDG PET/CT在诊断PNS的研究进展做一综述，拟为临床上PNS的诊断提供帮助。

神经系统副肿瘤综合征 脱氧氟代葡萄糖 PET/CT 抗神经元抗体

副肿瘤综合征（paraneoplastic syndrome）是指发生在某些恶性肿瘤患者体内，在未出现肿瘤转移的情况下，即对远隔器官产生影响并引起功能障碍的一类少见疾病。其中，神经系统副肿瘤综合征（paraneoplastic neurologic syndrome，PNS）表现为神经系统异常，通常由异常的免疫应答间接导致［1-2］。PNS的发病率不足1%，但在临床上可导致严重的神经功能障碍，针对原发肿瘤的治疗对提高预后至关重要。通常，PNS出现神经系统症状常早于原发肿瘤的发现，甚至发生于数年前，其临床表现多样，而且一些PNS的发生可能不伴副肿瘤抗体的异常，或一些抗体增高的患者无神经系统症状，导致临床工作中对PNS的确诊成为难点。正电子发射断层/计算机断层显像（positron emission tomography/computed tomography， PET/CT）能够将PET提供的功能信息与CT显示的形态学信息相结合，通过一次扫描即可评价全身情况。氟-18标记脱氧氟代葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）是一种葡萄糖类似物，由于恶性肿瘤细胞对FDG的摄取程度往往高于正常组织，使其在恶性肿瘤的诊断价值得到广泛认可［3］，而且FDG显像还可评价脑组织的葡萄糖代谢水平［4］，因此FDG PET/CT对于PNS的诊断具有较好的应用价值。本文通过介绍PNS的发病、临床诊断及FDG PET/CT对其诊断的应用进展，希望为临床上PNS的诊断提供帮助。

1 PNS的一般情况

几乎所有类型的恶性肿瘤均可能发生PNS，其中出现较多的肿瘤为小细胞肺癌（SCLC）、胸腺瘤、卵巢癌、畸胎瘤、霍奇金淋巴瘤、睾丸癌、乳腺癌、头颈部肿瘤等［1］。SCLC是成人最常见PNS的恶性肿瘤，PNS发生率为1%～3%。神经母细胞瘤是儿童PNS最常见的恶性肿瘤，眼阵挛-肌阵挛综合征（opsoclonus-myoclonus syndrome，OMS）的发病率为2%～3%［5］。副肿瘤病变可累及神经系统的任何部位，如脑、脊髓、周围神经、神经-肌肉接头和肌肉等，因而神经系统临床症状多样。但一些神经系统病变如脑脊髓炎（paraneoplastic encephalomyelitis，PEM）、小脑退化症（paraneoplastic cerebellar degeneration，PCD）、OMS、亚急性感觉神经元病及Lambert-Eaton肌无力综合征（LEMS）的发生常与恶性肿瘤的发生有关，被认为是经典的PNS，如LEMS多提示SCLC的存在［6］。

2 PNS的发病机制

PNS的发病原因尚不明确，但普遍认为异常的免疫交叉反应是PNS发病的重要因素。肿瘤细胞表达的一些蛋白在正常的神经系统亦有表达，针对这些蛋白的免疫应答反应同时作用于神经系统，从而导致PNS的发生。虽然尚无明确证据证实副肿瘤抗体是致病因素，但仍可作为PNS的相关标记物。目前研究明确的抗体有抗Hu、抗Yo、抗CV2、抗Ri、抗Ma2、抗NMDAR（N-methyl-D-aspartate receptor）和抗两性蛋白抗体［7-9］。抗Hu抗体常与SCLC密切相关，表现为边缘叶脑炎、PEM、感觉神经元病、PCD。约半数的边缘叶脑炎患者抗Hu抗体阳性，且阳性患者的疗效较差。抗Yo抗体常与乳腺癌、卵巢癌有关，表现为PCD。抗Ri抗体可见于乳腺癌、妇科恶性肿瘤和SCLC，表现为PCD和OMS。抗CV2（或CRMP5）抗体常与SCLC和胸腺癌有关，表现为PEM、PCD、感知-运动神经元病等。抗Ma2抗体与睾丸生殖细胞肿瘤及SCLC有关，表现为大脑边缘叶、间脑、脑干功能障碍。抗两性蛋白抗体与睾丸生殖细胞肿瘤及乳腺癌有关，可表现为僵人综合症、PEM。抗NMDAR抗体最常见于卵巢畸胎瘤，表现为脑炎的多种症状［8-9］。

3 PNS的诊断标准

2004年Graus等［10］提出PNS的诊断标准，认为5年内发生神经系统异常，有典型的临床表现并发现肿瘤病灶，无论副肿瘤抗体异常与否均可诊断为PNS。在排除神经系统症状自发缓解的情况、抗肿瘤治疗后，不典型PNS的临床症状明显缓解或消失亦可诊断PNS。此外，有典型或不典型的PNS临床症状且可检测到特征性抗体，虽然当时未发现肿瘤，但需长期密切随诊。

4 FDG PET/CT对PNS的诊断价值

PET/CT将PET显像的功能成像和CT的解剖成像相结合，作为一种融合显像方式，不但可以显示尚未发生解剖结构改变的早期功能异常病灶，还可以精确定位病灶，对于探测和诊断恶性病变的灵敏度较高。18F-FDG作为葡萄糖类似物，能够显示全身及脑部的葡萄糖代谢水平。由于脑组织所需能量完全由葡萄糖代谢所提供，因此脑组织FDG的异常摄取常早于解剖结构发生改变，对神经系统疾患的早期诊断及疗效评价的灵敏度高。此外，FDG PET/CT对恶性肿瘤病灶的应用价值已被广泛认可。对于PNS，无论是PET还是PET/CT均可在其他常规检查（如全身CT扫描）结果阴性时提高20%的肿瘤检出率［11］。在1例副肿瘤边缘叶脑炎的病例中，MRI显示左侧杏仁体和海马的T2加权呈异常高信号，FDG PET/CT不但在相应脑组织显示出异常代谢增高灶，而且发现了肺部的恶性肿瘤，为最终确诊提供了重要信息［12］。因此，FDG PET/CT在PNS的诊断价值主要体现为神经系统病变的评估和对恶性肿瘤病变的发现。

4.1 FDG PET对神经系统病变的评价及与MRI的比较

FDG PET作为一种功能显像，脑部葡萄糖代谢异常可发生在解剖结果改变之前即可被探测到，对于有些脑部病变的检出较MRI显像更灵敏。1例抗Ma2抗体阳性的视震颤患者的MRI显示前中央颞回信号增高但无强化，PET显示小脑深部及下直肌、上眼斜肌的FDG摄取增高，最终确诊为睾丸精原细胞瘤［13］。副肿瘤边缘叶脑炎作为经典的PNS，相关研究和病例报道较多，FDG PET可显示颞叶边缘系统的异常高代谢区，然而MRI显像却对一些病灶无法显示［14］。有报道［15］显示1例边缘叶脑炎患者的抗Ma2抗体阳性且进行性增高，提示病程进展，但是MRI显像中左内侧颞叶的T2高信号未见明显变化，相比之下，FDG PET可发现内侧颞叶的FDG摄取逐渐增高。Ances等［16］显示7例边缘叶脑炎患者中有3例脑葡萄糖代谢异常，包括1例脑干代谢增高、枕叶代谢减低，2例小脑代谢增高。PCD患者在治疗前小脑表现为异常高代谢，而治疗后小脑代谢程度降低，提示FDG可用于评估病情进展程度及疗效。关于PNS病变的葡萄糖高代谢的机制尚未统一，有研究认为高代谢区域可能代表癫痫灶，另有研究提出高代谢可能与炎性过程有关［17］。

但亦有研究［18］显示PNS病变的葡萄糖代谢异常减低。Clapp等［19］对102例可疑或确诊PNS的患者进行FDG PET脑显像回顾性研究，发现67例脑葡萄糖代谢减低，代谢减低部位可分为六类，包括脑皮质弥漫减低（36例）、小脑（10例）、基底节区（10例）、额叶（9例）、颞叶（1例）和枕叶（1例），脑皮质弥漫减低以感觉运动皮层为著。该研究显示62.9%的患者FDG PET结果异常，而MRI未发现异常，同样证实了FDG PET对PNS脑部疾患的应用价值及优势。

4.2 FDG PET对恶性肿瘤病变的诊断

当PNS患者副肿瘤抗体阳性时，强烈提示恶性肿瘤的存在，此时PET具有发现潜在病灶的重要价值［20］。Linke等［21］针对13例抗体阳性的患者进行PET评价，发现PET对于肿瘤的检出率高达90%（9/10），而CT仅为30%（4/13），将其联合应用后对肿瘤的检出率达100%。Younes-Mhenni等［22］对20例行CT或MRI未能发现异常的副肿瘤抗体阳性患者进行前瞻性研究，PET显像发现18例异常，包括13例纵隔、2例肺脏、2例乳腺、1例腮腺，7例颈部、锁骨上、腋窝淋巴结异常。最终病理确诊8例SCLC、2例乳腺癌、2例肺腺癌、1例卵巢癌腋窝淋巴结转移、1例恶性胸腺瘤，可见FDG PET提高了恶性肿瘤的检出率。

虽然副肿瘤抗体对PNS诊断有较好的提示作用，但却存在一定的假阳性和假阴性情况。Hadjivassiliou等［23］对该中心6年内怀疑PNS但CT检查阴性的患者进行前瞻性研究，结果显示PET的诊断阳性率为23%（18/80）、真阳性率为61%（11/18）、假阴性率为5%（3/62），对于经典PNS的PET诊断阳性率（41%）高于非经典型（21%），最终PET的诊断灵敏度为75%，特异性为87%，而抗体的真阳性率仅为50%（7/14）。Patel等［24］回顾研究了104例怀疑PNS的病例，其中73例抗体阳性，余31例抗体阴性。最终仅10例确诊恶性肿瘤，其中PET检出8例异常，而CT仅发现3例异常，而且5例患者仅PET显示异常。由此可见，FDG PET对于诊断PNS价值，尤其是对恶性肿瘤的提示作用，远高于副肿瘤抗体。因此，根据2011年欧洲神经病学联盟指南，无论抗体阳性与否，当怀疑PNS且常规检查结果阴性时，推荐使用全身FDG PET检查［6］。

4.3 FDG PET/CT对恶性肿瘤病灶的诊断价值

FDG PET/CT近年来已被广泛推广及应用，通过提供葡萄糖代谢和形态学两种信息大幅提高了诊断准确率。Schramm等［25］对66例PNS患者进行回顾性分析，比较PET/CT与增强CT的诊断价值。结果显示，PET/CT检出10例恶性肿瘤，除1例胸腺瘤为假阳性，其余真阳性病例包括支气管癌、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、膀胱癌、扁桃体癌及淋巴结转移。增强CT未能检出宫颈癌、扁桃体癌及卵巢癌淋巴结转移各1例。PET/CT的诊断灵敏度和特异度分别为100%和90%，而增强CT分别为78%和88%。此外，作为全身检查，PET/CT还可发现不同部位的多发病灶，该研究确诊了2例双原发恶性肿瘤，包括1例肺腺癌和扁桃体癌以及1例支气管癌和膀胱癌。有研究［26］显示，68例患者中有18例PET/CT显示阳性，阳性率为26%，而且诊断灵敏度为100%，特异度为82%。Matsuhisa等［27］对27例怀疑PNS患者进行FDG PET/CT检查，其中5例（19%）最终确诊恶性肿瘤，PET/CT的诊断灵敏度为83%（5/6），27例患者中7例抗体阳性，但有1例未发现异常FDG摄取及恶性肿瘤。Barata等［28］报道1例42岁女性出现进行性加重的神经系统症状，但抗神经抗体阴性，全身PET/CT检查发现右乳占位伴葡萄糖代谢异常增高灶，穿刺最终确诊浸润性导管癌，抗肿瘤治疗后神经系统症状消失。但早期有研究显示PET/CT对恶性肿瘤的检出率及灵敏度并不高。Bannas等［29］回顾分析46例可疑PNS患者的结果显示，PET/CT的阳性率为22%（10/46），真阳性率仅8.7%（4/46），诊断灵敏度仅40%，可能与受检人群差异、样本数低、诊断经验不足有关。

4.4 FDG PET/CT对PNS诊断的局限性

由于FDG在上颌骨、阴道、子宫、卵巢、睾丸、膀胱等部位摄取本底较高，因此这些部位的恶性肿瘤检出假阳性率较高，特别是对生殖系统恶性肿瘤的PET/CT诊断灵敏度欠佳［30］。FDG主要通过泌尿系排泄，故泌尿系组织和器官均可受到尿液高摄取的影响而导致诊断误差。此外，PET显像对于通过结合其他检查如增强CT、MRI可提高病灶的检出率，或者通过有针对性的二次延迟显像亦有助于鉴别良恶性。此外，一些基于其他原理的肿瘤阳性显像剂，如镓（68Ga）-DOTA、68Ga-奥曲肽、18F-FMT、碳（11C）-FLT、18F-galacto-RGD等均有望用于诊断PNS的恶性肿瘤［2］。

5 结语

PNS可发生于多种肿瘤，临床表现多样，且神经系统症状多早于肿瘤的出现，PNS的诊断往往是临床工作的难点。虽然副肿瘤抗体对诊断PNS有提示作用，但是存在较多假阳性和假阴性病例。FDG PET/ CT对于PNS的诊断优势不但在于能够显示全身范围的潜在恶性肿瘤病灶，而且还可以在发生结构形态异常之前即提早发现脑部代谢异常。当临床怀疑PNS但常规检查未发现恶性肿瘤时，无论抗体阳性与否，FDG PET/CT应该作为诊断或随访的重要工具。随着新型肿瘤显像剂的研发和显像技术的优化，PNS的诊断效能有望进一步提高。

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（2014-02-10收稿）（2014-04-14修回）

Research progress in the diagnostic application of FDG PET/CT imaging in paraneoplastic neurological syndromes

Lei KANG1,Xiaojie XU2,Chao MA1,Rongfu WANG1

Rongfu WANG;E-mail:rongfu_wang@163.com
1Department of Nuclear Medicine,Peking University First Hospital,Beijing 100034,China;2Department of Medical Molecular Biology,Academy of Military Medical Sciences Institute of Bioengineering,Beijing 100850,China

Para-neoplastic neurological syndrome(PNS)is a series of rare illnesses affecting the nervous system and associated with several malignant tumors.PNS is manifested by various clinical symptoms,which conventionally precede the diagnosis of tumors in months or even years.Although anti-neuronal antibodies can indicate the presence of cancer,numerous false positive and false negative cases are detected.Therefore,the clinical diagnosis of PNS has become a challenge.Position emission tomography/computed tomography(PET/CT)is an image-fusion method containing anatomical and functional information and can be used to obtain whole-body images by a single scan.Fluoro-deoxy-glucose(FDG)PET/CT imaging can reveal potential malignant lesions in the whole body and diagnose specific types of cancer.This technology can also be applied to assess functional abnormality in the brain and monitor its response to treatment.Furthermore,the mechanism,clinical manifestation,and diagnosis of PNS are introduced in this study.Recent applications of FDG PET/CT in the diagnosis of PNS are reviewed to improve diagnostic accuracy.

paraneoplastic neurological syndrome,fluoro-deoxy-glucose,position emission tomography/computed tomography, anti-neuronal antibody

10.3969/j.issn.1000-8179.20140196

①北京大学第一医院核医学科（北京市100034）；②军事医学科学院生物工程所

*本文课题受国家自然科学基金（编号：81101065，31100604）、高等学校博士学科点新教师专项科研基金（编号：20110001120043）和国家重大科学仪器设备开发专项（编号：2011YQ03011409）资助

王荣福 rongfu_wang@163.com

This study was supported by the National Natural Science Foundation of China(Grant Nos.81101065 and 31100604),the Special Scientific Funds of High Education Doctoral Program for New Teachers(Grant No.20110001120043),and the National Special Funds for Development of Major Scientific Instruments(Grant No.2011YQ03011409)

邢颖）

康磊 博士，助理研究员，住院医师。研究方向为肿瘤分子核医学和临床核医学。

E-mail：kanglei@bjmu.edu.com