基于胰升糖素样肽-1的糖尿病治疗进展

赵咏莉，叶山东

（1.皖南医学院附属弋矶山医院内分泌科，芜湖 241001；2.安徽省立医院内分泌科）

基于胰升糖素样肽-1的糖尿病治疗进展

赵咏莉1，叶山东2

（1.皖南医学院附属弋矶山医院内分泌科，芜湖 241001；2.安徽省立医院内分泌科）

胰升糖素样肽-1（GLP-1）是一种肠促胰素，具有促进胰岛素分泌、抑制胰高糖素释放、抑制胃肠动力、增加饱腹感和刺激胰岛β细胞增殖分化等多种生理活性。目前糖尿病患者的治疗达标率仍不高，且在治疗的过程中还面临着诸多问题如低血糖风险和体重增加等。研究显示2型糖尿病患者基础血GLP-1和进餐后刺激的GLP-1水平明显降低，开发基于提高体内GLP-1水平的抗糖尿病药物是目前糖尿病治疗的热点，它主要包括GLP-1受体抑制剂和二基肽酶-VI抑制剂两类药物，其在有效降低血糖的同时，低血糖发生率低且不同程度降低体质量。

1 GLP-1的生物学功能

1.1 胰腺作用

1.1.1 促进胰岛β细胞分泌胰岛素 离体的胰岛细胞、动物试验和临床研究均证实GLP-1以葡萄糖浓度或血糖依赖的形式促进胰岛素分泌。GLP-1促进胰岛素分泌的同时可增加胰岛素的敏感性，有报道［1］在动物模型中GLP-1类似物利拉鲁肽上调了血浆脂联素水平，改善糖脂代谢使机体胰岛素敏感性增加。

1.1.2 抑制胰高糖素释放 GLP-1作用于胰岛ɑ细胞，抑制胰高糖素分泌，与GLP-1促进胰岛素分泌作用相似，抑制胰高糖素的释放作用也依赖于葡萄糖水平，其对ɑ细胞胰高糖素分泌的抑制作用不完全依赖胰岛β细胞功能。在低于正常葡萄糖水平时，GLP-1对胰高糖素分泌的抑制作用消失，减少了低血糖的风险［2］。

1.1.3 对胰岛β细胞增殖和凋亡的影响 GLP-1可以促进胰岛β细胞生长、分化和增殖，减少其凋亡。研究表明，GLP-1能促使胰腺导管上皮细胞转化为胰岛素样细胞，持续给予GLP-1可促使胰腺上皮细胞分泌胰岛素，提示GLP-1是胰腺内分泌分化的一个重要决定因素。动物和体外研究［3-4］均表明GLP-1可促进胰岛β细胞分化，诱导胰岛新生，抑制β细胞凋亡，从面增加β细胞数量。在LEAD系列研究中发现GLP-1类似物利拉鲁肽可使2型糖尿病患者β细胞功能（采用稳态模型HOMA来评价）改善28%～34%，并可降低胰岛素原与胰岛素比值［5］。

1.2 胰腺外作用 GLP-1可明显抑制五肽胃泌素和饮食刺激的胃酸分泌，延缓胃排空，减慢营养物质在小肠吸收，缓解餐后血糖的升高。GLP-1抑制胃排空和胃酸分泌的作用，主要通过迷走神经和中枢神经系统的GLP-1受体和脑干的感觉神经纤维发挥作用，对健康人、肥胖人群和糖尿病患者通过皮下给予GLP-1可增加饱腹感，减少热量摄入，引起体重降低。GLP-1可直接作用于下丘脑GLP-1受体，调节摄食行为，其降低体重的作用主要是通过调节大脑食欲信号实现的［6］。GLP-1对心血管也具有一定的保护作用，可减轻试验性缺血引起的心脏损伤，增加心肌细胞中与心脏保护信号通路有关蛋白的表达。Simpson等研究［7］报告GLP-1类似物显著抑制TNFɑ诱导的VCAM-1（血管细胞粘附分子-1）和ICAM-1（细胞间粘附分子-1）的mRNA表达和蛋白合成，同时改善内皮细胞功能，减轻动脉硬化程度。也有报道GLP-1能降低血压，改善血脂谱，发挥心血管保护作用。

2 GLP-1受体激动剂的临床研究

GLP-1的作用特点和2型糖尿病患者GLP-1分泌减少的现象，提示其可以作为2型糖尿病降糖治疗的手段之一，但体内天然的GLP-1半衰期短（1～2 min），且易被二肽基肽酶-4（DPP-4）快速降解，难以用于发挥治疗效果。目前已研发出多个长效GLP-1类似物如艾塞那肽（exenatide）及其长效肽制剂和利拉鲁肽（Liraglutide）等，其分子不易被DPP-4降解，并能与白蛋白结合，半衰期显著延长，可每天1～2次，甚至每周一次皮下注射，具有良好的降糖作用。

利拉鲁肽对糖尿病的疗效与作用：LEAD1～6系列研究［8-13］结果表明，无论是单药还是联合治疗利拉鲁肽均能有效降低空腹血糖（20～30 mg／dl）、餐后血糖（30～50 mg／dl）和HbA1c（1.0%～1.5%），并使2型糖尿病患者平均体重减少2～3 kg，收缩压下降2～6 mm Hg。其中LEAD3及其扩展研究中表明，饮食、运动或单一口服药物治疗控制不佳的2型糖尿病患者，早期启用利拉鲁肽进行单药治疗可获得长期的有效性和安全性，降低血糖的同时低血糖发生少，轻度低血糖事件发生率为0.25次／人年，且无严重低血糖事件的报道。在LEAD2 和LEAD3研究中发现无论是利拉鲁肽单药治疗还是与二甲双胍联合治疗均能减少2型糖尿病患者的体重，且以脂肪含量（尤其是内脏脂肪）减少为主，并且基线BMI越大的患者体重下降越明显，这对于超重或肥胖的2型糖尿病人群尤其重要。为证实利拉鲁肽在亚洲人群的疗效，一项在亚洲（中国、韩国、印度）2型糖尿病患者中研究利拉鲁肽疗效的多中心试验［14］，结果显示利拉鲁肽治疗16周后，HbA1c明显降低（0.6 mg、1.2 mg、1.8 mg分别降低HbA1c 1.0%、1.3%、1.3%），除降糖作用外，利拉鲁肽还可显著减轻体重、降低收缩压，低血糖事件更少。

在欧美国家完成的艾塞那肽III期临床研究表明［15-16］，对二甲双胍和（或）磺脲类药物治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者，加用艾塞那肽5 μg或10 μg，2次／d皮下注射，可显著改善其血糖控制，低血糖发生少，其降低体重的作用与患者基线时的体重指数呈正相关，在超重及肥胖患者中表现更明显。在国内艾塞那肽的临床观察中同样证实了其有效性和安全性［17-18］。在一项为期84周的艾塞那肽临床扩展研究结果表明［19］在单用二甲双胍或联用磺脲类药物血糖控制不佳的2型糖尿病患者中，与甘精胰岛素相比，艾塞那肽每周皮下注射一次可获得更好的血糖控制（HbA1c降低1.2%），更高的HbA1c达标率（HbA1c＜7.0%达到44.6%），降低体重更明显（下降2.1 kg）以及更少的低血糖发生率。有报道［20］与甘精胰岛素相比，长期应用艾塞那肽可以明显改善胰岛β细胞的功能。餐后血糖作为独立的心血管风险因子，得到越来越多的重视，3项AMIGO研究合并结果显示：艾塞那肽可以显著降低餐后血糖，并且10 μg组降低幅度更大，显示了艾塞那肽对餐后血糖的良好疗效，为患者长期心血管保护带来可能。

GLP-1类似物最常见的副作用是胃肠道反应如恶心、呕吐和腹泻，其中恶心的发生率最高并具有剂量依赖性。但胃肠道反应大多为一过性，随着治疗的延长而消失。注意警惕胰腺炎发生的可能。有报道该类药物对合并慢性肾脏病变的糖尿病患者有诱发肾前性肾功能不全的危险，可能与其引起的恶心、呕吐和腹泻导致的脱水有关。

3 DPP-4抑制剂的临床应用

鉴于2型糖尿病体内GLP-1水平降低且半衰期短，在体内很快被DPP-4降解，失去生物效应，特异性抑制该酶活性可显著提高体内GLP-1浓度，发挥其降血糖效果。目前已研发出多种DPP-4抑制剂如西格列汀、沙格列汀和维格列汀等，其是与DPP-4底物蛋白结构相近的小化合物，特异性地与酶的结构域相结合对DPP-4的总体形状、结构和非酶性质无影响，对DPP-4（CD26）的免疫学性质无影响。

西格列汀是首个获准上市的DPP-4抑制剂，是含三氮唑并哌嗪环的β-氨基酸衍化物，口服后吸收快、1～4 h达血药浓度峰值，主要以原形从肾脏代谢（87%），血浆半衰期为11.8～14.4 h，每日1次（50～100 mg）即可。无论单用还是联用双胍类、磺酰脲类或噻唑烷二酮类或胰岛素联合，西格列汀均能显著降低2型糖尿病患者的HbA1c值（降低0.5%～0.79%）以及空腹血糖和餐后2 h时的血糖水平，且低血糖发生率低、无体重增加风险。轻度肾功能不全者（CCr≥50 ml／min）和轻中度肝功能不全者可以选用［21-24］。最近有临床研究报告，西格列汀与二甲双胍的复方制剂（捷诺达）比单药治疗可更加明显地升高体内GLP-1水平，两药联合作用协同，机制互补，更加有效地控制血糖，且不增加低血糖风险［25］。

沙格列汀［26-28］是在维格列汀的氰基吡咯烷结构上引入环丙基、提高了氰基吡咯烷的稳定性，口服吸收快、约2 h达血药浓度峰值，主要从肾脏和肝脏代谢，血浆半衰期为2.1 h，但其抑制DPP-4活性的时间可达24 h，每日1次用药即可。沙格列汀的临床疗效与西格列汀相当，每日1次口服5 mg沙格列汀可降低HbA1c值0.45～0.63个百分点，联用二甲双胍可使HbA1c值降低0.69个百分点。

维格列汀是α-氨基酰基氰基吡咯烷衍生物，是一种选择性的DPP-4竞争性抑制剂，对酶活性的抑制选择性较高。口服吸收迅速，约1.1 h达血药浓度峰值，主要从肾脏（85%）代谢，血浆半衰期为1.7～2.5 h，每日2次用药。维格列汀联用二甲双胍能提高2型糖尿病患者的β细胞功能及餐后胰岛素的敏感度，联用吡格列酮能更有效地降低HbA1c值且不增加低血糖的发生率［29-30］。

安全性评价：与安慰剂或对照药物相比，DPP-4抑制剂不增加泌尿道或呼吸道感染或头痛的风险；在上市后曾有胰腺炎的个案报道，但已有的医疗保健数据库汇总的安全性分析或回顾性分析未证实其因果联系；维格列汀：100 mg，每天1次给药有肝脏转氨酶升高报道增加，但因果关系尚待证实；在一些临床试验中观察到沙格列汀对绝对淋巴细胞计数小幅、可逆性、剂量依赖性的降低，这一改变的临床意义仍未知；在猴试验中报道维格列汀和沙格列汀有皮肤毒性反应，但是任何一种DPP-4抑制剂的临床试验中都未报告类似的皮肤毒性反应。

其他如地格列汀、卡格列汀、美格列汀和度格列汀等，但目前还都处在不同的研发阶段。

综上所述，GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂具有明确的葡萄糖依赖性的降血糖作用且安全性和耐受性良好并有可减轻体重或不增加体重、很少导致低血糖和严重不良反应等优点，为2型糖尿病治疗提供了新的手段。此外，这两类药物尚可能也有对心血管的潜在益处。但是，由于目前基于GLP-1的抗糖尿病药物在临床应用的时间尚短，期待有更多的临床研究证实其长期的治疗效果和安全性。

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10.3969／J.issn.1672-6790.2014.01.005

2013-09-10）

赵咏莉，女，硕士，副主任医师，安徽省医学会内分泌学会青年委员。专业特长：糖尿病及其并发症、甲状腺疾病及其他内分泌代谢性疾病的诊治，以第一作者在国内期刊发表学术论文9篇，Email：zhaoyonglimail＠126.com

叶山东，主任医师，教授，博士生导师，Email：ysd196406＠163.com