肥胖2型糖尿病患者的治疗

胡红琳，王长江

（安徽医科大学第一附属医院内分泌科，合肥 230022）

肥胖2型糖尿病患者的治疗

胡红琳，王长江

（安徽医科大学第一附属医院内分泌科，合肥 230022）

2型糖尿病和肥胖关系密切，肥胖是2型糖尿病一重要危险因素。减重也是治疗肥胖的2型糖尿病的重要环节，减重有助于控制血糖、降低糖尿病发病率，及降低肥胖和糖尿病的死亡率。但一些治疗糖尿病的药物本身可以导致体重增加，这也是肥胖糖尿病治疗的难点。目前应用药物控制肥胖与糖尿病方案依旧有限。本文从肥胖角度对2型糖尿病的减重治疗做一综述。

1 肥胖与2型糖尿病

肥胖症是指体内脂肪堆积过多和（或）分布异常，通常伴有体重增加。肥胖与糖尿病密切相关，临床流行病学研究表明，肥胖与2型糖尿病常合并存在，尤其在2型糖尿病自然病程早期，多数患者有超重或肥胖的历史。肥胖者常表现有胰岛素抵抗、高胰岛素血症和糖耐量降低。肥胖至少是诱发和加重糖尿病发生的因素之一。对肥胖型糖尿病进行减肥是此型糖尿病重要的治疗目标，特别在早期常常可以收到显著乃至根治的疗效。一般认为，肥胖度越大，糖尿病患病率越高。

顾东风等采用标准化方案进行基线调查，1999年～2000年对该人群进行了全部死亡原因的随访，分析了全国40岁以上154 736名成年人的资料，在调整可能相关因素后，发现BMI与全因死亡率之间呈“u”型相关（P＜0.01）。相对于正常体重者，BMI ＜18.5 kg／m2、27.0～29.9 kg／m2和≥30.0 kg／m2组的全因死亡的相对危险度分别增加了65%、15% 和29%。国外研究显示对来自美国19个中心，5～ 28年不等的随访期，共计146万名成年白种人的研究结果，显示BMI与全因死亡率呈J型曲线，尤其BMI≥30.0 kg／m2者，其死亡风险急剧上升，并独立于吸烟等常见危险因素。Fujioka的分析显示体重下降0.45～4 kg对2型糖尿病患者的代谢控制、心血管风险因子和死亡率均有改善，即使有降低体重的倾向而没有成功的患者也能有获益。

2 控制体质量的方法以及对糖尿病及相关指标的影响

2.1 非药物治疗

2.1.1 生活方式干预 生活方式是指包括体育运动、饮食控制，某些情况下还包括行为干预，是推荐用于指导2型糖尿病患者的减重基本措施。有证据显示，生活方式干预可以预防、治疗甚至逆转2型糖尿病。

生活方式干预可以促进2型糖尿病患者有效减重，美国糖尿病控制和预防中心网站指出“即使是轻度的体重减轻（5%～10%）就可以在血压、血糖和血脂方面得到良好的获益。“Look AHEAD”研究［1］是一项随机、多中心试验，拟了解强化生活方式对超重或肥胖的2型糖尿病患者心血管事件发病率和死亡率的影响，研究进行1年后，显示强化生活方式干预者，体质量较入组前下降约8.6%，而常规干预者仅下降约0.7%。强化生活干预组多数患者降糖药、降压药和降脂药的剂量下降，身体素质改善优于对照组。该组平均HbA1c从7.3%下降至6.6%，而常规干预组HbA1c仅从7.3%下降到7.2%，但是LDL两组差异无统计学意义。

Unick对5 145例2型糖尿病患者（BMI≥25 kg／m2）强化生活方式干预研究发现，干预4年后强化组体质量下降明显优于对照组，强化组中重度肥胖组（BMI≥40 kg／m2）体质量下降4.9%±8.5%，与轻度肥胖组（30 kg／m2≤BMI＜35 kg／m2）和中度肥胖组（35 kg／m2≤BMI＜40 kg／m2）类似，但显著优于超重组，在舒张压、LDL、三酰甘油和HbA1c、血糖方面亦有良好获益。Gallagher等对冠心病和／或2型糖尿病患者（BMI 27～39 kg／m2）分为强化生活方式组和对照组，进行16周治疗后，强化组的体重、BMI和腰围、运动耐力改善均明显优于对照组，且体重下降＞5%者比例更高。有研究显示，采用生活方式干预减重是有效的，但在2型糖尿病患者中长期维持很难。

2.1.2 手术治疗 近年来，国外通过手术治疗肥胖症时发现肥胖症患者接受胃肠手术后，不仅体质量显著下降，而且其并发的2型糖尿病病情得到意想不到的缓解，国内已有类似报道。手术可以降低肥胖糖尿病的总死亡率，并可降低2型糖尿病患者心肌梗死事件。外科减肥手术的方式主要包括：胆胰转流术（BPG），十二指肠转位术（DS）、腹腔镜可调节胃束带术（LAGB）、腹腔镜胃袖套状切除术（LSG）、胃旁路术（GBP）、Roux-en-Y胃分流术（RYGB），垂直胃捆绑术（VGB）。

Ferchak等的前瞻性对照研究发现，合并有2型糖尿病的肥胖症患者在接受胃旁路手术（GBP）后，不需要药物治疗并能维持血糖长期正常者远高于非手术治疗的对照组，且与糖尿病相关的并发症的发病率和病死率显著下降。Arterburn等还发现手术后出现收缩压降低、血脂异常改善、心血管疾病发生风险减低等可喜变化。Ikramuddin等［2］对美国和台湾的120例肥胖糖尿病患者（BMI 30.0～39.9 kg／m2，HbA1c＞8%，病程≥6个月）给予12个月强化生活方式干预，其中60个随机进入Roux-en-Y胃肠分流术组，1年后，手术组28人、生活方式组11人达到主要终点，体质量下降分别是26.1%和7.9%，手术组营养丢失甚于生活方式组，回归分析显示达到复合终点（HbA1c＜7%，LDL＜100 mg／dl，SBP＜130 mm Hg）主要归因于体质量的下降，故建议对肥胖糖尿病患者生活方式干预联合手术治疗更有效。

外科减肥手术控制血糖机制复杂，尚未被人们熟知。有研究表明术后胃肠道激素的改变可能对食欲产生重要的影响，并改善我们所监测到的血糖。长期观察显示，体质量下降和随之带来的胰岛素抵抗减轻对血糖改善有持久影响。

根据美国糖尿病协会（ADA）、英国国立健康与临床规范研究所（NICE）和国际糖尿病联盟（IDF）建议减肥手术适用于BMI≥35 kg／m2的2型糖尿病患者，我国指南亦制定了手术治疗2型糖尿病的适应证。代谢手术已经成为治疗2型糖尿病的方法之一，但代谢手术也存在一定的风险，外科手术后并发症风险高，手术成本昂贵，需要专业的外科设备和技术团队。鉴于外科手术的特点，许多事情无法逆转。术后，若不合理服用降糖药易发生低血糖，体重严重下降的患者有抑郁情绪。如何使手术治疗更为规范，在规范治疗的基础上使患者受益更多，是值得关注的问题。

2.2 减重药物对肥胖2型糖尿病的影响和前景目前欧洲仅有一种药物--奥利司他，被批准用于治疗肥胖。在美国，有安非拉酮、苄非他明、苯丁胺、苯甲曲秦等几种药物用于短期内缓解肥胖，而可用于长期治疗肥胖的几种药物：包括奥利司他、芬特明／托吡酯缓释剂、氯卡色林，以及尚未批准的纳曲酮／苯丙胺。2013年美国临床内分泌医师协会（AACE）推荐这些已上市的减重药物用于治疗肥胖的2型糖尿病。

2.2.1 奥利司他 奥利司他是脂肪酶抑制剂，能有效且温和的降低糖尿病患者体质量，阻止高危人群进展为糖尿病，改善心血管事件的风险因素，如胆固醇、血压。在美国陆军士兵的研究表明在同时进行6个月的生活方式教育干预后，安慰剂组与240 mg／d的奥利司他组体质量均有明显下降［（3.0± 5.2）kg和（3.2±4.7）kg（P＜0.01）］，但是奥利司他组体脂下降（2.5±3.9）kg（P＜0.01），而安慰剂组非脂肪组织下降（1.4±2.7）kg（P＜0.01）。Derosa的研究纳入254例肥胖的2型糖尿病患者，随机进入安慰剂组和奥利司他组（360 mg／d）治疗1年，结果显示奥利司他组体重、BMI、腰围血脂、RB P-4和visfatin明显下降，而安慰剂组无此现象，奥利司他组的HbA1c、餐后血糖、空腹胰岛素、HOMA-IR、抵抗素和超敏C反应蛋白等指标的改善优于安慰剂组，两组空腹血糖均有下降。

一项对长期服用一种磺脲类降糖药的2型糖尿病患者多中心的RCT研究［3］，比较低热卡饮食＋奥利司他或低热卡饮食＋安慰剂的效果，奥利司他组1年之后的体质量较基线平均下降6.2%±0.5%，而对照组仅下降4.3%±0.5%；在血糖控制方面，奥利司他组的HbA1c下降为0.28%±0.09%，而安慰剂组为0.18%±0.11%，同时奥利司他组具有更低的空腹血糖和血脂谱。

奥利司他的不良反应主要为胃肠道症状，有脂肪泻、脂肪斑和排便紧迫，也减少脂溶性维生素的吸收。罕见的肝功能损害等不良事件亦有所报道。Lazic报道一例使用奥利司他后出现皮肤白细胞破碎性血管炎。

2.2.2 氯卡色林 2012年6月27日，美国FDA正式批准了Arena制药公司的新减重药氯卡色林上市。该药获准用于成人BMI≥27 kg／m2的肥胖患者，或超重且患者至少有一项与体质量相关的疾病（如高血压、2型糖尿病或高脂血症）患者。

氯卡色林是一种选择性5-羟色胺2C受体激动剂，可抑制食欲，增强饱腹感。3项随机安慰剂对照试验评估了氯卡色林的安全性和有效性，共纳入近8 000例有或者无糖尿病的肥胖或超重患者，对这些患者治疗52～104周。所有患者均接受饮食和运动锻炼的生活方式治疗，与安慰剂相比，氯卡色林治疗1年可使患者体质量平均下降3.0%～3.7%；在非糖尿病的受试者中，氯卡色林治疗组有47%的受试者减重≥5%，而安慰剂组仅23%；在2型糖尿病的受试者中，氯卡色林治疗组有38%、安慰剂组有16%减重≥5%。

氯卡色林的长期不良事件主要有：恶心、眩晕和头痛。其他的不良事件在高剂量组中更为常见，如5-羟色胺综合征、精神异常以及记忆受损、注意力分散的认知功能障碍。氯卡色林的Ⅲ期临床试验病人的心脏彩超提示，氯卡色林组与安慰剂组在心脏瓣膜病发病风险方面无统计学意义。

2.2.3 芬特明／托吡酯控释剂 芬特明是肾上腺素受体激动剂，被FDA批准用于短期治疗肥胖症。该药减重主要通过兴奋中枢和交感神经系统来抑制食欲减少摄食，增加能量消耗。托吡酯单药治疗被FDA批准用于抗惊厥和偏头痛的预防。理论上，上述2种药物低剂量混合后控释剂型能明显减重，但不良反应可能大大减弱。Qysmia为这2种药物混合后的控释剂，于2012年7月通过FDA批准。

为期56周的CONQUER III期临床试验研究［4］，2487例超重或肥胖的成人，有着≥2个的合并症（如高血压、脂代谢紊乱、糖尿病、糖尿病前期或腹型肥胖），随机进入安慰剂组、每天一次芬特明／托吡酯7.5 mg／46 mg、每天一次芬特明／托吡酯15 mg／92 mg；1年后，三组体质量分别下降1.4 kg、8.1 kg和10.2 kg；收缩压下降2.4 mm Hg、4.7 mm Hg、5.6 mm Hg，在血脂和腰围方面亦有明显改善；这组人群中共计16%的受试者合并2型糖尿病，2个试验组HbA1c均下降了0.4%，而安慰剂组只下降了0.1%。继上述研究1年后，芬特明／托吡酯仍有持久而良好的临床效果，提示混合剂能持久的降低2型糖尿病患者9%的体质量，而安慰剂组仅为2%。

最常见的副作用方面是口干和感觉异常。孕期禁用。托吡酯抑制碳酸酐酶易引发代谢性酸中毒，同时还有青光眼、精神异常及认知功能障碍，有不稳定的心脏疾病和中风的患者慎用。FDA指出，高剂量应用12周后仍不能减重5%的患者应停止该药的治疗。

2.2.4 纳曲酮／苯丙胺（NB） 每天1次的纳曲酮／苯丙胺缓释剂最近被用于治疗肥胖症的研究。苯丙胺是多巴胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，它通过激活下丘脑POMC神经元减重，机制可能是促黑素激活黑皮质素受体-4，最终减少摄食并增加能量支出。纳曲酮一种类鸦片活性肽拮抗剂，被FDA批准用于治疗阿片成瘾、乙醇中毒。

NB的III期随机、双盲、安慰剂对照临床试验［5］纳入1742例无合并症的BMI 30～45kg／m2或27 kg／m2≤BMI≤45 kg／m2有合并症的人群（包括高血压、高脂血症）。随机接受每天1次的安慰剂、NB，治疗52周后，体质量平均下降1.3%、5.0%和6.1%，NB组在包括三酰甘油、HDL、腰围、空腹血糖等代谢指标方面有显著获益。COR-Diabetes是为期56周的RCT研究，纳入505例肥胖／超重的2型糖尿病患者，纳曲酮32 mg＋苯丙胺360 mg的干预后，试验组体质量较基线平均下降了3.3%；试验组HbA1c下降了0.6%，而对照组仅下降了0.1%。同时试验组在腰围、三酰甘油和HDL方面有明显的改善。

该药主要的不良反应有：恶心、呕吐、头痛、眩晕、便秘、口腔干涩。涉及到心血管方面的安全性，NB仍有待于FDA、EMA的批准。其致精神病的作用亦令人忧心忡忡。和对照组相比，服用合剂的高剂量组存在睡眠障碍、焦虑等精神异常和记忆力下降、注意力分散等认知功能障碍。

2.3 以控制体质量为中心的糖尿病药物治疗 体质量增加是一些常用降糖药物（如磺脲类、胰岛素、TZD类）的重要副作用，多数患者在使用这些药物后体质量会有所增加，严重者体质量可增加10 kg以上。ACCORD研究中，强化治疗组较常规治疗组死亡率增加而导致被迫中止，其中主要原因之一可能是强化组体质量增加更明显。因而，治疗肥胖2型糖尿病时，避免体质量增加是设定治疗方案时必须考虑的因素之一。反之，体质量减轻，即使是轻度减轻，也能显著改善多个心血管危险因素，如血压、血脂指标等。

2.3.1 二甲双胍 二甲双胍作为ADA、EASD（欧洲糖尿病协会）和我国指南推荐的、治疗2型糖尿病的一线药物，具有良好的安全记录。

DPP研究对3 234个超重的糖尿病前期患者分别予生活方式干预、安慰剂和二甲双胍（850mg，2次／d），平均随访2.8年，二甲双胍组减少进展为糖尿病的风险31%；每年二甲双胍组和安慰剂组平均体质量下降2.1 kg和0.1 kg。对66个肥胖非糖尿病儿童分别予饮食／运动或饮食／运动联合二甲双胍治疗6个月，42个儿童完成试验，加用二甲双胍组体质量下降明显优于单用饮食／运动组［（4.9± 1.0）kg和（1.7±1.1）kg，P＜0.03）［6］。但，多数临床试验显示二甲双胍对体质量影响是中性结果。

2.3.2 GLP-1受体激动剂 GLP-1是一种胃肠道激素。GLP-1不仅促进胰岛素分泌，还抑制胰高血糖素分泌、减缓胃排空、促进早期饱胀感、减少胃酸分泌频率。重要的是，GLP-1以血糖依赖的方式促进胰岛素分泌，因此引发低血糖风险很低。GLP-1因为其血浆半衰期仅几分钟，便被DPP-4降解，不能用于临床。因此，新研发的GLP-1受体激动剂具有更长的半衰期，能有效的减重和控制血糖。目前这类药物包括艾塞那肽（exenatide）、lixisenatide、艾塞那肽缓释剂型（exenatide long-acting release）和利拉鲁肽（（liraglutide）、阿必鲁泰（albiglutide）、dulaglutide。

一项随机、双盲、安慰剂对照试验对232例糖尿病患者进行24周治疗，随机进入艾塞那肽5 μg，2次／d、艾塞那肽10 μg，2次／d和安慰剂，结果显示体质量下降分别为2.8 kg、3.1 kg和1.4 kg。而每周一次的长效艾塞那肽（ExQW）的临床试验［7］已经完成，患者随机进入每日两次的艾塞那肽或每周一次的艾塞那肽缓释剂，24周治疗后，两组HbA1c分别下降1.6%±0.1%和0.9%±0.1%（P＜0.01），空腹血糖分别下降（1.9±0.3）mmol／L和（0.7± 0.3）mmol／L（P＝0.0008），两组体质量下降差异无统计学意义［（2.3±0.4）kg和（1.4±0.4）kg］。

利拉鲁肽是长效的GLP-1受体激动剂，可以每天注射1次。国外已完成利拉鲁肽作为减重药物的Ⅲ期临床试验，对单纯性肥胖患者减重效果明显。

2013年欧洲批准另一个GLP-1类似物lixisenatide上市。而GetGoal-L研究表明在单用甘精胰岛素血糖控制不佳的2型糖尿病患者加用lixisenatide，可以更好的改善HbA1c和餐后血糖而不增加体质量。

GLP-1受体激动剂的主要副作用是胃肠道症状，最常见的是恶心、呕吐，亦有少见的低血糖。

2.3.3 DPP-4抑制剂 该药通过抑制DPP-4酶，升高内源性GLP-1水平、促进胰岛素释放、抑制胰高血糖素分泌。与GLP-1激动剂不同，该药既不延缓胃排空也不增加饱胀感。目前全世界共有5种DPP-4抑制剂（西格列汀、维格列汀、沙格列汀、利格列汀、阿格列汀）被批准上市销售。

荟萃分析比较6 280例2型糖尿病患者接受艾塞那肽，5 861例患者接受西格列汀，32 398例患者接受胰岛素治疗，结果显示艾塞那肽组体质量下降（3.0±7.33）kg，西格列汀组体质量下降（1.1± 5.39）kg，胰岛素组体质量增加（0.6±9.49）kg。另一项回顾性研究［8］显示单药治疗西格列汀降低HbA1c的作用稍逊于二甲双胍，但耐受性良好；降低HbA1c的作用与TZD类似，不增加体质量；在单用二甲双胍控制不佳的患者，加用格列汀类与加用磺脲类降糖疗效类似，但不增加体质量，低血糖发生率低；与基础胰岛素联用可更好控制血糖，不增加低血糖风险。总体评价DPP-4抑制剂对体重的影响是中性的，或可轻度减重。

常见的不良事件是轻微的感染和头痛。DPP-4分布广泛，包括淋巴细胞，参与T细胞活化。鉴于此，DPP-4抑制剂对免疫功能的影响令人有所顾虑。2.3.4 钠-糖协同转运蛋白2抑制剂 该药通过钠-糖协同转运体抑制肾小管重吸收，促进尿糖排泄。dapaglilozin（达格列净）最近被欧洲批准，但尚未获得美国FDA批准。此类药物用于饮食＋运动＋降糖药物（包括胰岛素）的附属治疗，或者作为二甲双胍不耐受的单药治疗。

一项随机、双盲研究显示对单用二甲双胍控制不佳的2型糖尿病患者加用达格列净或格列吡嗪，治疗52周后，在两组平均HbA1c均下降0.52%时，达格列净组体质量下降3.2 kg，格列吡嗪组体质量增加1.2 kg，较基线体质量下降＞5%的比例分别是33.3%和2.5%，低血糖事件发生率为3.5%和40.8%。另一项研究［9］是在已经使用胰岛素联合或不联合2种口服降糖药的2型糖尿病患者，随机分入安慰剂组、2.5 mg达格列净、5 mg达格列净、10 mg达格列净，治疗24周后，HbA1c下降达格列净组为0.79%～0.96%，安慰剂组0.39%，达格列净组每日胰岛素剂量减少0.63～1.95 u，安慰剂组增加5.95 u，达格列净组体质量下降0.92～1.61 kg，安慰剂组增加0.43 kg。在单用格列美脲4 mg控制不佳的2型糖尿病患者随机加用安慰剂或达格列净2.5 mg／d或5 mg／d或10 mg／d，24周治疗后，四组体质量下降0.72 kg、1.18 kg、1.56 kg和2.26 kg。

钠-糖协同转运蛋白2抑制剂早期使用时体质量的下降与渗透性利尿有关；长期使用后，减重效应首先归因于脂肪组织的减少，其次是通过尿糖排泄促进热卡消耗。众多报道显示该药有便秘、腹泻、恶心、尿频及泌尿生殖器感染的不良事件。该药仍缺乏长期安全有效的临床数据。

2.3.5 普兰林肽 普兰林肽是胰淀素类似物，胰淀素为胰腺β细胞分泌一种肽类物质。普兰林肽已经被美国FDA批准用于治疗1型和2型糖尿病。普兰林肽可通过减慢胃排空，增加饱食感，降低餐后胰高糖素分泌，抑制食欲减少能量摄取而起到减轻体质量的效果。

Hollander等［10］对656例使用胰岛素（单独或联合口服降糖药）的2型糖尿病患者进行随机研究，分别纳入安慰剂组、普兰林肽90 μg，2次／d组、普兰林肽120 μg，2次／d组，26周后与安慰剂组相比，普兰林肽组均获得显著的体质量下降（90 μg组0.7 kg，120 μg组1.1 kg）。52周后仅普兰林肽120 μg组可以维持体质量的下降1.4 kg，且伴HbA1c显著下降，而安慰剂组体质量增加0.7 kg。

综上所述，肥胖的2型糖尿病在临床较为常见，各国糖尿病诊治指南均提出糖尿病患者应维持合理体质量。对肥胖的2型糖尿病患者，减重强调生活方式干预基础，重度肥胖患者可考虑减肥手术治疗肥胖和糖尿病；减重药物是治疗肥胖2型糖尿病的一种可选方法；在使用降糖药物治疗时，应避免使用可增加体重药物，优先考虑选用可减重的抗糖尿病药物。

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R587.1

A

10.3969／J.issn.1672-6790.2014.01.006

2013-09-10）

专家简介：胡红琳，女，硕士生导师，副主任医师，副教授，安徽省医学会内分泌糖尿病学分会青年委员。较熟练地掌握内分泌代谢病的诊断和治疗。以第一作者发表论文、综述和专题讲座等20余篇。Email：hhlin1994＠sina.com

王长江，主任医师，Email：chjw82＠126.com