阿格列汀的临床试验概述

陈舒晴，赵侠，崔一民Δ

(1.北京大学第一医院 药剂科，北京 100034；2.北京大学医学部 药事管理与临床药学系，北京 100191)



阿格列汀的临床试验概述

陈舒晴1,2，赵侠1，崔一民1Δ

(1.北京大学第一医院 药剂科，北京 100034；2.北京大学医学部 药事管理与临床药学系，北京 100191)

阿格列汀是一类高选择性的二肽基肽酶-IV(dipeptidyl peptidase，DPP-IV)抑制剂，主要通过抑制二肽基肽酶对高血糖素肽-1(high blood glucose peptide -1，GLP-1)的分解，促进胰岛素分泌，从而减低2型糖尿病患者的血糖水平。阿格列汀上市前后开展了大量临床试验结果表明，阿格列汀无论单药治疗或是与其他降糖药合用，均有显著的降糖效果和较好的安全性。本文着重介绍阿格列汀上市前后Ⅰ期至Ⅳ期临床试验及研究成果，并帮助了解口服降糖药临床研究的进程。

阿格列汀；二肽基酶Ⅳ抑制剂；2型糖尿病；临床试验

糖尿病患者中有90%为2型糖尿病，其有效的治疗手段为口服降糖药物。然而，传统口服降糖药如二甲双胍、磺酰脲类等随着用药的时间延长和用量增加，常会出现耐受性从而无法稳定的控制血糖[1]。因此，DPP-IV抑制剂成为了新型口服降糖药的研发热点。DPP-IV属于蛋白水解酶S9b肽酶家族中的一种脯氨酰二肽基氨基肽酶,能通过选择性抑制DPP-IV减少胰高血糖素样肽-1(GLP-1)在体内的失活，增加体内GLP-1水平，从而降低2型糖尿病患者的血糖。由于GLP-1的促胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌作用是血糖依赖性的，所以当血糖恢复到正常水平时，GLP-1的作用即相对减轻，这有效减少了低血糖的发生率[2]。目前全世界范围内上市的DPP-IV抑制剂共有8种，其中5种获得了美国食品药品监督管理局批准上市，5种获得中国食品药品监督管理局批准上市。 截至目前为止，ClinicalTrial.gov网站上共注册了52项关于阿格列汀的临床试验，以下根据不同分期对阿格列汀上市前后完成的主要临床试验进程做介绍。

1 阿格列汀上市前的临床试验

1.1 Ⅰ期及Ⅱ期临床试验 I期临床试验是整个新药临床试验的基础，利用剂量爬坡的方法探究阿格列汀在健康受试者体内的药代动力学参数以及能够耐受的剂量范围，为后期临床试验方案的制定提供重要依据。Christopher等[3]在第67届美国糖尿病学会会议上发表了探究不同剂量的阿格列汀在健康受试者体内的药代动力学特征的一项随机双盲安慰剂对照的Ⅰ期临床试验。之后，韩国开展了阿格列汀在韩国健康受试者体内的一项随机双盲、安慰剂对照的Ⅰ期药动学和安全性研究。2项试验均显示阿格列汀的安全性良好。

Ⅱ期临床试验以Ⅰ期药动学临床试验结果为基础，进一步探究患者对药物不同剂量的耐受性，并对药物的有效性进行初步考察。ClinicalTrial.gov网站上共注册完成了3项关于阿格列汀的Ⅱ期临床试验，Seino等[4]对比了不同剂量的阿格列汀与伏格列波糖治疗2型糖尿病的有效性和耐受性，进一步确定阿格列汀在患者内的合适剂量。连续给药12周后测得，阿格列汀6.25～50 mg/d各剂量组降低HbA1c的效果均优于伏格列波糖组，给药过程中并未发生与药物相关的严重不良反应。此外，另有一项试验在有效性研究的基础上考察了不同剂量下阿格列汀单用和与α-葡萄糖苷酶抑制剂合用的长期安全性。试验共纳入438名受试者，随机分为5组，分别给予阿格列汀6.25 mg/d；2.5 mg/d；25 mg/d；50 mg/d或伏格列波糖0.2 mg·tid，连续给药40周。长期观察发现，上述各组出现与药物有关的不良事件的百分比分别为1.04%，1.98%，2.05%，2.06%和0%。

1.2 Ⅲ期临床试验

1.2.1 单药使用：阿格列汀的Ⅲ期临床试验数量众多，较完整地考察了单独使用和与其他药物联合使用的有效性和安全性。Ⅲ期临床试验参考阿格列汀Ⅰ期&Ⅱ期临床试验确定的治疗剂量，与传统口服降糖药进行非劣效对比研究。DeFronzo等[5]开展了一项评价阿格列汀与安慰剂对比单药治疗2型糖尿病患者的有效性和安全性试验，证明阿格列汀的疗效优于安慰剂(P<0.001)。Rosenstock等[6]开展一项多中心、随机双盲的Ⅲ期临床试验，纳入65～90岁的2型糖尿病患者共441人，随机分为2组，分别给予阿格列汀25 mg/d或格列吡嗪5 mg/d，连续给药52周。结果表明，阿格列汀与格列吡嗪相比能更有效地降低HbA1c，此外低血糖事件发生率低，表现出良好的安全性。

1.2.2 阿格列汀与胰岛素合用：Rosenstock等[7]开展了一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，评价阿格列汀与胰岛素合用治疗2型糖尿病患者的有效性和安全性。试验共纳入390名受试者，随机分为3组，在胰岛素的基础上分别加用安慰剂(n=130)；阿格列汀12.5 mg/d(n=131)或阿格列汀25 mg/d(n=129)。第26周测得各组的糖化血红蛋白(HbA1c)变化值分别为-0.13%，-0.63%和-0.71%，阿格列汀组与安慰剂组之间的差异有统计学意义(P<0.001)。Kaku等[8]开展了阿格列汀联合胰岛素治疗日本2型糖尿病患者的一项随机、双盲、安慰剂对照的有效性和安全性评价。试验纳入169名胰岛素单药治疗效果不佳的2型糖尿病患者，随机分为2组，分别在胰岛素的基础上加用阿格列汀25 mg/d(n=83)或安慰剂(n=84)。连续给药12周后，测得各组HbA1c变化值分别为-0.96%和-0.29%，差异有统计学意义(P<0.001)。随后所有患者均参与为期40周的开放标签观察试验，结果证实阿格列汀25 mg/d与胰岛素合用能够被较好耐受且控制血糖效用更强。

1.2.3 阿格列汀与二甲双胍合用：二甲双胍是2型糖尿病治疗的一线药物和推荐起始治疗药物。因此，研究阿格列汀与二甲双胍合用是否能安全地提升其疗效具有十分重要的意义。

Pratley等[9]开展了评价阿格列汀联合二甲双胍治疗2型糖尿病有效性和安全性的一项多中心、随机双盲平行分组的Ⅲ期临床试验。试验共纳入784人，随机分为7组：分别给予安慰剂(n=109)；阿格列汀25 mg/d(n=112)；阿格列汀12.5 mg/d(n=113)；二甲双胍500 mg·BID(n=114)；二甲双胍1 000 mg·BID(n=111)；阿格列汀25 mg/d+二甲双胍500·BID(n=111)；阿格列汀12.5 mg/d+二甲双胍1000 mg·BID(n=114)。连续给药第26周后测得各组HbA1c与给药前相比变化值为：0.15%，-0.52%，-0.56%，-0.65%，-1.11%，-1.22%，-1.55%，2药合用与单药治疗相比差异有统计学意义(P<0.001)。即Nauck[10]、Pratley[9]等分别开展了2项阿格列汀与二甲双胍合用的Ⅲ期临床试验，结果均表明阿格列汀与二甲双胍联用疗效优于单用阿格列汀或二甲双胍。

Del[11]等开展一项阿格列汀联合二甲双胍/格列本脲治疗2型糖尿病的长期安全性评价，也被称为ENDURE试验。这是一项多中心、随机双盲阳性对照的Ⅲ期临床试验，共纳入2639名受试者，随机分为3组，分别给予二甲双胍+阿格列汀12.5 mg/d(n=371)；二甲双胍+阿格列汀25 mg/d(n=382)；二甲双胍+格列吡嗪(n=336)，持续治疗104周。第52周测得各组HbA1c值与给药前相比的变化值为-0.81%、-0.76%、-0.73%；104周测得HbA1c变化值为-0.68%，-0.72%，-0.59%，各组平均体重变化值分别为-0.6，-0.89，0.95 kg。

1.2.4 阿格列汀与磺脲类合用：Partley等[12]开展了阿格列汀联合格列本脲治疗2型糖尿病的一项多中心、随机双盲安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，纳入500名格列本脲单药治疗效果不佳的2型糖尿病患者，随机分为3组，在格列本脲的基础上分别加用安慰剂、阿格列汀12.5 mg/d或25 mg/d。给药第26周后测得各组HbA1c变化值分别为0.01%，-0.38% 和-0.52%，阿格列汀组与安慰剂组的差异有统计学意义(P<0.001)。Seino等[13]在日本开展了评价阿格列汀联合格列美脲治疗糖尿病患者有效性和安全性的研究，共纳入格列美脲单药治疗控制血糖不佳的患者312名，随机分为3组，分别合用安慰剂，阿格列汀12.5 mg/d或25 mg/d，连续给药52周。在第12周测得各组HbA1c变化值分别为0.35%，-0.59%，-0.65%，阿格列汀组与安慰剂组间差异有统计学意义(P<0.001)。随后进行40周的疗效及安全性观察，结果表明2型糖尿病患者对格列美脲加用阿格列汀能够较好耐受，未出现严重的不良反应。

1.2.5 阿格列汀与吡格列酮合用 ：Pratley[14]、DeFronzo[15]、Kaku[16]、Rosenstock[17]等分别开展了四项多中心、随机双盲安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，考察阿格列汀与吡格列酮合用相较于单用吡格列酮的有效性和安全性。试验均纳入吡格列酮单药控制血糖不佳的患者，随机分为3组，在比格列酮的基础上分别加用安慰剂；阿格列汀12.5 mg/d或阿格列汀25 mg/d。在给药第26周测定各组患者HbA1c值并与基线值比较，结果均显示阿格列汀与吡格列酮合用疗效优于单用吡格列酮或阿格列汀，差异有统计学意义(P<0.001)。

阿格列汀与吡格列酮、二甲双胍3药联用及分别2药合用的有效性对比也是对药物考察的关注点。Bosi[18]、Ji[19]等分别开展了2项关于阿格列汀、吡格列酮及二甲双胍治疗2型糖尿病的Ⅲ期安全性及药效学评价。试验考察了3种药物各自单用、2药合用及3药联用等不同给药方案，给药26周后测得结果显示阿格列汀不论单用或是与其他药物合用，均能有效控制2型糖尿病患者的HbA1c水平，疗效优于单用二甲双胍或吡格列酮且安全性无显著差异。

1.2.6 阿格列汀与α-葡萄糖苷酶抑制剂合用：Seino等[20]开展了一项随机双盲安慰剂对照的Ⅱ&Ⅲ期临床试验，评价了阿格列汀与伏格列波糖合用的有效性和长期安全性。试验纳入经过饮食、锻炼，并口服伏格列波糖TID治疗后血糖控制仍不佳的2型糖尿病患者179名，随机分为3组，在伏格列波糖0.2 mg·TID的基础上分别给予安慰剂(n=75)；阿格列汀12.5 mg/d(n=76)或阿格列汀25 mg/d(n=79)。连续给药12周测得上述各组HbA1c相对于基线的变化值分别0.06%,-0.96%，-0.93%，阿格列汀组与安慰剂组的差异有统计学意义(P<0.001)。随后，将安慰剂组的患者随机分到阿格列汀12.5 mg/d和25 mg/d组，继续进行为其1年的长期安全性观察。结果显示药物的耐受性和安全性较好，并没有显著增加低血糖的发生率，且对患者体重无明显影响。

1.2.7 安全性研究：阿格列汀的Ⅲ期临床试验中有多项长期安全性研究，收集长期服用不同剂量药物过程中发生的与药物相关的不良事件。阿格列汀与其他口服降糖药合用的长期安全性试验常在药物有效性试验后延续进行，但单项研究的样本量较小。一项长期安全性研究结合了7项药物有效性试验的受试者，共纳入已参与完成阿格列汀的有效性对照试验的受试者共3323名，进行为期4年的阿格列汀长期安全性研究。受试者按服药剂量分为阿格列汀12.5 mg/d组(n=1396)，25 mg/d组(n=1399)，25 mg/d组(n=528)。结果显示，服药4年后各组在治疗过程中出现的不良事件发生率分别为87.2%，87.1%，84.6%，其中试验药物相关的不良事件发生率分别为25.6%，22.7%，24.9%。

针对口服降糖药物的特点，特别考察了阿格列汀对心血管系统的影响。White等[21]开展了阿格列汀治疗伴有急性冠脉综合征的2型糖尿病患者的心血管安全性研究，也称为EXAMINE试验。本试验共纳入5380人，随机分为2组：安慰剂组(n=2679)和阿格列汀组(n=2701)，阿格列汀的剂量已根据肾小球滤过率进行调整。经过40周的观察，对比2组心血管事件的发生率分别为11.8%和11.3%，差异无统计学意义，提示阿格列汀并不会增加心血管事件的发生率。

2 阿格列汀上市后再评价

自阿格列汀分别在日本和美国上市后，各国随即开展了多项多中心Ⅳ期临床试验，对药物上市后的安全性进行跟踪评价。从2012年至2015年，ClinicalTrial.gov网站上共注册有4项IV期临床试验，其中3项处于患者招募阶段。韩国正在开展一项多中心、随机、双盲、平行分组的Ⅳ期临床试验，针对二甲双胍控制血糖不佳的2型糖尿病患者，评价在二甲双胍的基础上加用阿格列汀和吡格列酮的有效性及长期安全性，预期纳入300人。日本正开展一项多中心、开放标签的Ⅳ期临床试验，研究充血性心力衰竭合并糖尿病患者使用DPP-IV抑制剂对血清BNP水平的影响，DPP-IV抑制剂包括(西格列汀, 维格列汀, 阿格列汀, 利格列汀, 特力利汀, 安奈格列汀及沙格列汀)，计划纳入50人。Tahara等[22]正开展DPP-IV抑制剂或SGLT-2抑制剂的代谢与对心血管的影响作用试验拟纳入100名30～90岁的2型糖尿病患者，随机分为3组，分别给予治疗剂量的DPP-IV抑制剂；钠-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂；格列美脲0.5～8 mg/d，主要指标为比较试验进行6个月后受试者动脉硬化程度较基线值的变化。

3 总结

本文综述了阿格列汀自2005年至今在全世界范围内开展的各期临床试验，较系统地阐述了阿格列汀的临床研究过程，从中可清晰看到口服降糖药的临床研究思路。新药上市前需要完成大量临床试验保障其安全性和有效性，首先进行Ⅰ期临床试验收集阿格列汀在健康受试者体内的药代动力学参数，明确其在人体内的耐受剂量。Ⅱ期临床试验初步考察阿格列汀的有效性，并确定了较合适治疗剂量为12.5 mg/d和25 mg/d。Ⅲ期临床试验则进一步阿格列汀治疗2型糖尿病患者的有效性和安全性。针对使用传统降糖药物如胰岛素、二甲双胍、吡格列酮、α-葡萄糖苷酶抑制剂等治疗血糖控制不佳的患者，进行了联用阿格列汀的有效性和耐受性研究，结果表明上述药物与阿格列汀合用均体现出较好的降糖效果及耐受性。此外，Ⅲ期临床试验包含对药物的特殊安全性研究。FDA新政策要求所有糖尿病新药均需有临床证据证明无心血管副作用，EXAMINE试验则验证了阿格列汀对心血管系统无显著影响。阿格列汀上市后的Ⅳ期临床研究正在进行中，将密切关注试验进展。

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(编校：谭玲)

Introduction for clinical trials of aogliptin

CHEN Shu-qing1,2, ZHAO Xia1, Cui Yi-min1Δ

(1.Department of Pharmacy, Peking University First Hospital, Beijing 100034, China; 2.Department of Pharmacy Administration and Clinical Pharmacy, Peking University Health Science Center, Beijing 100191, China)

Alogliptin is a class of highly selective dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) inhibitors.It can reduce the glucose level mainly through inhibiting the decomposition of dipeptidyl peptidase of glucagon peptide-1 (GLP-1), therefor promote insulin secretion.A large number of clinical trials have been conducted before and after algliptin get approved by Food and Drug Administration form different countries, which proves that alogliptin can remarkably reduce blood glucose without causing any serious risks.This article is mean to introduce most of the important clinical trials that has been conducted, from Phase I to Phase IV.

aloglpitin; dipeptidyl peptidase inhibitors; type 2 diabetes; clinical trial

陈舒晴，女，硕士在读，研究方向：临床药学与药物合理应用，E-mail:chenshuqing1991@hotmail.com；崔一民，通信作者，男，博士，主任药师，博士生导师，研究方向：临床药学，E-mail:cuiymzy@126.com。

R54

A

1005-1678(2015)11-0178-04