白细胞介素-33与消化系疾病的研究进展

蒋海忠 孙萍胡 丁小云

(宁波市第一医院消化内科，浙江 宁波 315010)

IL-33作为一个新的细胞因子正在为人们所认识，它在疾病发生、发展的过程中起着不同的作用。

1 白细胞介素(IL)-33的结构和功能

IL-33是2003年发现的一个细胞因子，其基因定位于9号染色体(9p24.1)，IL-33蛋白主要由270个氨基酸组成。IL-33是一种Th2型辅助因子，但目前认为其可以促进Th1型免疫反应，也可以诱导IL-1和IL-18的分泌。因此IL-33是一种双重功能的细胞因子，在不同的组织中可表现为促炎或抗炎的作用〔1〕。这暗示IL-33在不同的疾病中可能存在潜在的治疗作用。它可以根据组织环境减轻炎症，在人体和小鼠的很多组织都可监测到IL-33 mRNA的表达，但是IL-33蛋白主要在上皮及内皮细胞中翻译〔2〕。在慢性炎症中，IL-33可以通过促进活化的巨噬细胞分泌IL-13，间接导致病变组织的纤维化。当细胞坏死后可以释放出胞内IL-33，此时IL-33作为一种“警报”，然而凋亡细胞释放的IL-33则被半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1，3，7(caspase-1，-3，-7)所灭活〔3〕。此外，IL-33还作为一种细胞内核因子(NF)，通过其氨基酸末端结构与核染色质相结合而参与基因的转录调控〔4〕。

2 IL-33介导的信号通路

ST2是IL-1受体家族的一员，是IL-33的高亲和力受体。ST2由于剪切方式的不同存在两种形式，一种是膜受体(ST2L)，另一种以可溶性(sST2)存在于体液中〔5〕。一般情况下血清中sST2含量极微，但是在某些疾病条件下，患者体内含量可升高〔6，7〕。ST2L主要存在于造血细胞、自然杀伤细胞(NK)、NKT、肥大细胞、单核细胞、树突细胞及Th2淋巴细胞表面〔8〕。IL-33在未受到炎症刺激时主要存在于细胞核内〔9〕，当IL-33与ST2结合后可活化NF-κB和丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)，诱导Th2细胞因子的产生，在多种炎症免疫过程中发挥重要作用。ST2与IL-1R受体相关的辅助因子结合形成成熟IL-33受体，IL-33与此二聚体结合后实现下游的信号传导。此外还有另一个IL-1R家族成员(SIGIRR)，它与ST2L结合可以负向调节IL-33信号效应〔10〕。IL-33与受体结合后可以招募髓样分化因子88(MyD88)、(IRAK1)和IRAK4在细胞内形成受体复合物，进一步激活下游信号转导通路，如胞外信号调节激酶ERK1/2、p38、MAPK和(c-Jum氨基末端激酶)(JNK)的磷酸化及NF-κB的激活，最终导致IL-1b、IL-3、IL-5、IL-6和IL-13等Th2型细胞因子的表达〔11〕。

3 IL-33在疾病中的研究现状

IL-33在哮喘、类风湿疾病以及自身免疫等方面有很多的研究成果。哮喘是以气道高反应、血清IgE升高、Th2细胞因子大量释放为特点的慢性炎症性疾病。而IL-33是一种强大的Th2免疫反应诱导因子，因此，IL-33和哮喘的关系一直被研究人员所关注。纤维支气管内镜活检组织也发现哮喘患者IL-33表达明显高于正常人群，重症哮喘患者尤为明显〔12〕。先前对于人的cDNA文库研究发现，在人类的支气管平滑肌细胞存在较高水平的IL-33表达。后续研究在IL-33与哮喘的关系中起主要作用的细胞是支气管内皮细胞，而非平滑肌细胞和成纤维细胞。IL-33在炎症、过敏、自身免疫等方面有很多的研究成果，但是在抗肿瘤方面的研究寥寥无几。最近，IL-33/ST2在乳腺癌的动物模型中发现有重要的作用。ST基因敲除的小鼠移植瘤的生长与野生型小鼠相比较慢。且发生肺和肝转移的机会也明显减少。研究〔13〕显示，在ST2敲除的小鼠体内，CD4、CD8淋巴细胞以及表达干扰素(IFN)的NK细胞数量增加，同时产生IL-10的NK细胞数量降低。此外NK细胞的增加可以进一步促进树突细胞的成熟〔14〕。但是IL-33/ST2轴与NK细胞关系的机制尚不清楚，有研究〔15，16〕显示，IL-33可以直接或间接刺激NK细胞。

4 IL-33在消化系疾病中的研究进展

4.1炎症性肠病 炎症性肠病是一种病因尚不十分清楚的慢性非特异性肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)。肠道不但是一个吸收营养物质的场所，还是一个人体的免疫器官。在感染或者免疫功能紊乱的情况下可以产生相应的免疫变化。这些T细胞介导的免疫反应根据辅助性T细胞类型以及参与细胞因子的不同可以分为Th1、Th2、Th17免疫反应。寄生虫感染以及UC属于Th2型免疫反应，然而CD属于Th1/Th17型免疫反应。IL-33存在于正常结肠上皮细胞的细胞质中。研究〔17〕发现，UC活动期患者结肠黏膜组织中IL-33在蛋白及mRNA表达水平与对照组相比显著上调，同时血液中IL-33表达量也升高。当患者给予抗肿瘤坏死因子(TNF)单克隆抗体治疗后，UC患者血液中IL-33较治疗前下降，而sST2水平升高〔18〕。

4.2IL-33与急性肝损伤 研究〔19〕发现，肝衰竭病人血清IL-33和sST2的含量都升高。刀豆蛋白A诱导的肝损伤是沿用已久的小鼠模型T细胞介导的肝炎。静脉注射刀豆蛋白A可以诱导肝细胞坏死及免疫细胞的激活，与人类免疫相关的爆发性肝炎有相似的病理改变〔20〕。ST2敲除的小鼠注射刀豆蛋白A后出现更严重的肝细胞损伤，肝脏内聚集了大量的巨噬细胞、CD4+、CD8+T淋巴细胞、NK、NKT，而对肝损伤有保护作用的CD4+Foxp3+T淋巴细胞却减少明显。由此推断IL-33 ST2可以保护刀豆蛋白A诱导的肝损伤。在ST2-/-小鼠出现Th1/Th17比例改变，TNFα、IFNγ和IL-17水平升高，血清IL-4则下降明显。当给予ST2单克隆抗体处理小鼠，小鼠体内的CD4+T淋巴细胞同样可以增加，并产生大量的TNFα。因此可推断IFNγ在刀豆蛋白A诱导的肝损伤中起重要的作用。此外新近的研究〔21〕也发现IL-17可能在肝损伤中起到一定的作用。

4.3病毒性肝炎 我国病毒性肝炎主要以慢性乙型病毒性肝炎为主，核苷类抗病毒药物在临床的广泛应用使得慢性乙肝的预后明显改善。研究〔22〕发现IL-28B的基因多态性与IFN抗病毒治疗后的血清学转化存在明显相关性。此外，在慢性乙型病毒性肝炎患者血液中也发现IL-33表达的升高〔23〕。

5 展 望

血液中IL-33水平可能是疾病发展的一个信号〔2〕。但是最近在疾病模型实验中发现，IL-33和ST2的缺失对疾病的发展影响不一。这可能预示着存在其他IL-33受体，或是其他细胞因子也能与ST2结合激活下游信号通路〔24〕。因此，IL-33和疾病的关系仍然有待进一步的研究。

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