遗传性出血性毛细血管扩张症伴重度贫血1例

张传辉 邸 鑫 祁 啸 李小丰 金 鑫 沈卫章 李景贺 贾姣源 王秀丽

(吉林大学第二医院肿瘤血液科，吉林 长春 130041)

遗传性出血性毛细血管扩张症(HHT)是一种血管壁结构发育异常的常染色体显性遗传性疾病。该病以皮肤、黏膜等多部位毛细血管扩张性病变及出血为主要临床表现。我科曾收治1例重度贫血伴鼻衄的HHT患者，现报道如下。

1 临床资料

患者，女，60岁，因间断性鼻衄7年余，加重1 w入院。患者7年前无明显诱因出现间断性鼻衄，量约50 ml，易止，出血间隔时间约7 d。3年前鼻出血症状加重，出血间隔时间缩短为1～3 d，量约70 ml，未特殊治疗。1 w前鼻出血不止入我院耳鼻喉科行鼻填塞，因严重贫血转入我科。病程中无头晕、头痛，无咳嗽、咳痰，无腹痛、腹胀，大小便正常。家族史:其母亲、姐姐、妹妹、儿子及外甥均有不同程度鼻衄史。查体：血压110/50 mmHg，极重度贫血貌，舌部及双手指可见散在毛细血管扩张，色紫红，周边界限清楚，不高于皮肤，压之可褪色。鼻腔内可见血痂，各鼻窦区无压痛。口唇苍白，肝脾肋下未触及，双下肢轻度水肿。辅助检查：血红蛋白含量27 g/L，红细胞计数1.64×1012/L，平均红细胞体积60.7 fl，平均红细胞血红蛋白含量16.1 pg，平均红细胞血红蛋白浓度265.0 g/L，网织红细胞1.87%，白细胞总数3.1×109/L，中性粒细胞计数2.5×109/L，血小板计数153.0×109/L。贫血3项检查：铁蛋白4.00 ng/ml(11.0～306.8 ng/ml)。凝血功能正常。耳鼻喉科内窥镜检查报道，鼻中隔右侧黎氏区血管扩张，双下甲前端附血痂，鼻中隔左侧黎氏区黏膜糜烂，可见活动性出血，双鼻腔及鼻咽部黏膜苍白，未见新生物。根据患者长期反复鼻衄，多处毛细血管扩张及阳性家族史，该患可明确诊断为HHT、缺铁性贫血。入院后给予输注红细胞悬液、止血、补充造血原料等对症治疗，患者鼻衄及贫血症状改善后出院。

2 讨 论

HHT又称Rendu-Osler-Weber综合征，是一种遗传性血管性疾病。本病在各种族人群中均可发病，无明显性别差异，但存在地区差异〔1〕，目前已知与HHT发病相关基因：(1)位于9号染色体q34的Endoglin基因突变所致HHT1型；(2)定位于12号染色体q13的与HHT血管畸变发生相关的ALK1基因突变所致HHT 2型；(3)SMAD4基因突变所致HHT 3型〔2〕。其病理改变为皮肤、黏膜或内脏的毛细血管、小静脉或小动脉管壁变薄，缺乏弹力纤维及平滑肌，甚至血管壁仅由一层内皮细胞组成，从而导致毛细血管扩张、动静脉畸形和动脉瘤。当受累血管内皮细胞发生退行性变及发生内皮细胞连接缺损时，病变血管即可因轻微的外力而造成破裂出血，或由于管腔内血流压力作用发生自发性出血。对于该病最常见的临床表现为鼻出血，多在年轻时发生，且多为自发性，好发于夜间，其严重程度及频率常常会随着年龄的增加而加重〔3〕。出血也可发生于胃肠道，约占25%，常发生于胃和十二指肠上部，多是由于胃肠道毛细血管扩张所致。肺动静脉畸形(PAVM)常见于HHT1型患者，约占30%，好发于肺下叶，多为单肺病变，可表现为发绀、气促、呼吸困难等症状，严重时可出现头痛、癫痫、颅内出血等神经系统并发症。脑动静脉畸形(CAVM)的发生率在HHT患者中约为10%，表现为头痛、癫痫、脑卒中、颅内出血、脑脓肿和一过性脑缺血性发作等。HHT可累及肝脏的小动脉、小静脉及毛细血管，一般无明显临床表现，有症状患者多是因肝动脉缺血及动静脉瘘形成引起，表现为腹痛、高输出量心衰、门脉高压等。对于HHT诊断主要依据其临床表现及家族史，根据2000年Shovlin等〔4〕标准，该患者有长期反复鼻衄病史，舌体表面及手掌等部位有特征性毛细血管扩张形成出血点，且存在家族史。存在上述诊断标准3项，故可明确诊断。

因该病属于遗传性疾病，目前尚无特殊治疗方法，主要以对症及支持治疗为主。对于有症状的肺动静脉畸形患者需及时治疗，方法有手术治疗和栓塞治疗。 研究证实，经导管血管栓塞术是最为有效安全的治疗方法〔5〕。当畸形血管直径>3 mm时，需应立即进行血管栓塞治疗〔6〕。而对伴有脑动静脉畸形的HHT患者来说，预防脑梗死、脑卒中及颅内出血显得尤为重要，有中枢神经系统症状或检查发现畸形的血管直径>1 cm时应立即予以治疗〔7〕。治疗脑动静脉畸形的方法包括经导管血管栓塞、手术切除、立体定向放疗和联合治疗。对于因HHT合并肝脏动静脉畸形的患者，应用血管栓塞治疗仅能短时间缓解症状，但可能会导致胆管或肝细胞坏死，目前认为肝移植是唯一有效的治愈方法。有文献报道，沙利度胺可增加血小板源性生长因子-B(PDGF-B)在内皮细胞中的表达和刺激壁细胞的活化，产生更多的平滑肌细胞以修复血管壁缺陷，具有诱导血管成熟的能力，可能具有治疗血管畸形的作用〔8〕。贝伐单抗是一种重组的人类单克隆IgG1抗体，通过抑制人类血管内皮生长因子(VEGF)的生物学活性而起作用。对于HHT伴严重肝血管畸形和高心输出量的患者，给予贝伐单抗治疗可显著降低患者的心输血量并减少鼻出血的发作次数及持续时间〔9〕。

3 参考文献

1Dakeishi M,Shioya T,Wada Y,etal.Genetic epidemiology of hereditary hemorrhagic telangiectasia in a local community in the northern part of Japan〔J〕.Human mutation,2002;19(2):140-8.

2Gallione CJ,Repetto GM,Legius E,etal.A combined syndrome of juvenile polyposis and hereditary haemorrhagic telangiectasia associated with mutations in MADH4 (SMAD4)〔J〕.Lancet,2004;363(9412):852-9.

3Bayrak-Toydemir P,Mao R,Lewin S,etal.Hereditary hemorrhagic telangiectasia: an overview of diagnosis and management in the molecular era for clinicians〔J〕.Gene Med,2004;6(4): 175-91.

4Shovlin CL,Guttmacher AE,Buscarini E,etal.Diagnostic criteria for hereditary hemorrhagic telangiectasia (Rendu-Osler-Weber syndrome)〔J〕.Am J Med Genet,2000;91(1): 66-7.

5White Jr RI,Pollak JS,Wirth JA.Pulmonary arteriovenous malformations: diagnosis and transcatheter embolotherapy〔J〕.J Vasc Int Radiol,1996;7(6): 787-804.

6Ziani M,Valignat C,Lopez JG,etal.Renal arteriovenous malformation requiring surgery in Rendu-Osler-Weber disease (hereditary hemorrhagic telangiectasia)〔J〕.J Urol,2000;164(4):1292-3.

7Fulbright RK,Chaloupka JC,Putman CM,etal.MR of hereditary hemorrhagic telangiectasia: prevalence and spectrum of cerebrovascular malformations〔J〕.Am J Neuroradiol,1998;19(3): 477-84.

8Lebrin F,Srun S,Raymond K,etal.Thalidomide stimulates vessel maturation and reduces epistaxis in individuals with hereditary hemorrhagic telangiectasia〔J〕.Nature Med,2010;16(4): 420-8.

9Dupuis-Girod S,Ginon I,Saurin JC,etal.Bevacizumab in patients with hereditary hemorrhagic telangiectasia and severe hepatic vascular malformations and high cardiac output〔J〕.JAMA,2012;307(9): 948-55.