缺氧诱导因子-1抑制剂放射增敏作用的研究进展

曹金发，刘 宏，宋梦姣

(1.广州军区武汉总医院药剂科，湖北武汉 430070;2.湖北中医药大学药学院，湖北武汉 430065)

由于恶性肿瘤在增殖过程中氧供应与氧需求之间的不平衡性，50%～60%的实体瘤中会存在乏氧细胞［1］。乏氧细胞是造成肿瘤对放疗产生抵抗性的重要原因，且使肿瘤细胞具有更大的侵袭性和复发性。缺氧诱导因子-1(hypoxia-inducible factor-1，HIF-1)是一种介导机体对缺氧环境产生应答的重要转录因子，通过调节多种生物学过程，使肿瘤细胞适应因快速增殖而形成的低氧微环境。HIF-1α是HIF-1的功能性亚基，在常氧条件下，该亚基的合成与水解处于平衡状态，一般很少被检测到;而在缺氧条件下，其降解受阻，积聚在细胞浆内，向核内转移，与HIF-1β结合成HIF-1分子，发挥其转录调控作用［2］。目前对HIF-1抑制剂作用机制的研究较多，但与辐射的联合应用研究较少，本文对HIF-1抑制剂的放射增敏作用加以综述。

1 磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物西罗莫司靶蛋白抑制剂

在超过70%的人类癌细胞中，磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物西罗莫司(雷帕霉素)靶蛋白〔phosphatidylinositol-3-kinase/protein kinase B/mammalian target of sirolimus(Rapamycin)，PI3K/Akt/mTOR〕信号通路被激活。此通路被某些生长或细胞因子，如抑癌因子10号染色缺失性磷酸酶和细胞骨架张力蛋白(phosphatase and tensin homolog deleted on hromosome10，PTEN)等激活后会增强HIF-1α的翻译。

1.1 GDC-0941

GDC-0941是一种对PI3Kα，β，δ和γ都有抑制作用的多杂环类生物信号分子，可显著抑制癌细胞的迁移和HIF-1的活性。经GDC-0941处理的FTC133细胞转移瘤的裸鼠每天给予2 Gy的照射，连续5 d。Western蛋白质印迹实验分析表明，GDC-0941显著降低PI3K，HIF-1α及HIF-1α下游靶蛋白(波形蛋白，基质金属蛋白酶2和基质金属蛋白酶9)的水平［3］。

1.2 DCQ

DCQ是一种具有2-苯甲酰基-3-苯基-6，7-二氯喹喔啉-1，4-二氧化物结构的生物还原性抗癌药物，能诱导细胞周期阻滞(G2/M)、细胞凋亡以及抑制肿瘤血管形成［4］。DCQ亦能阻滞 Akt/HIF-1α通路，当乳腺癌EMT6细胞暴露于10 Gy或用DCQ 5 μmol·L－1处理时，Akt水平增高3 倍，但 DCQ 与放射联合应用后，Akt含量显著降低。DCQ能明显加强放射导致的癌细胞凋亡，EMT6细胞用DCQ处理4 h，接着2 Gy 照射，24 h 后 DCQ(10 μmol·L－1)+照射(2 Gy)组、DCQ(10 μmol·L－1)组与照射(2 Gy)组的细胞凋亡率分别是49%，38%和4%［5］。

1.3 奈非那韦

奈非那韦(nelfinavir)是蛋白酶抑制剂，主要用于HIV治疗。它可通过介导PI3K/Akt通路来减少HIF-1α和血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的翻译，3并抑制肿瘤血管的形成与促进肿瘤的氧合作用。Pore等［6］在非小细胞肺癌A549细胞转移瘤裸鼠模型中利用肿瘤再生长延迟评价了奈非那韦的放射增敏作用。A549癌细胞移植到裸鼠体内7 d后，连续5 d灌胃奈非那韦，紧接着进行单剂量8 Gy的照射，肿瘤从100～125 mm3长到1000 mm3，对照组、8 Gy组、奈非那韦组大约需要17 d，而奈非那韦+8 Gy组是27 d。

1.4 依维莫司

依维莫司(everolimus)是大环内酯类免疫抑制剂西罗莫司的衍生物，能显著降低mTOR下游感受器p70S6K的含量，减少HIF-1α的翻译。在A549细胞荷瘤裸鼠模型中，每只裸鼠每天口服依维莫司10 mg·kg－1，90 min 后，5Gy照射，连续6 d。23 d后，依维莫司 +照射组的平均肿瘤体积是225.4 mm3，照射组393.7mm3，依维莫司组510.4mm3，对照组820 mm3。与照射组比较，依维莫司+照射明显减慢肿瘤的生长(P=0.015)，表明依维莫司的放射增敏作用可能与其抑制HIF-1α的合成有关［7］。

2 Ras蛋白/Raf蛋白/丝裂原活化蛋白激酶激酶1-2/细胞外信号调节激酶1-2抑制剂

Ras蛋白/Raf蛋白/丝裂原活化蛋白激酶的激酶1-2/细胞外信号调节激酶1-2(Ras/Raf/mitogen-activated protein kinase kinase 1-2/extracellular signal-regulated kinase 1-2，Ras/Raf/MEK1-2/ERK1-2)信号途径能作用于真核生物翻译起始因子eIF-4E以增强HIF-1α的合成，另一方式是MAPK激活下游的 ERK1-2(即 P44/42)来增加HIF-1α的翻译。除了影响HIF-1α的合成外，这条信号途径可能促进了p300的磷酸化达到激活C端激活结构域(C-terminalactivation domain，C-TAD)的目的，进而调控靶基因的表达［8］。

2.1 AZD6244

AZD6244是一个选择性强、高效、可口服的MEK1-2抑制剂，其机制是结合于MEK上的变构抑制结合位点。它能降低HIF-1α的转录活性，减少葡萄糖转运蛋白1与VEGF的含量。AZD6244预处理肺癌Calu-6细胞48 h后，经不同剂量照射后，可明显增加细胞的放射敏感性。Calu-6细胞转移瘤模型中，AZD6244联合照射组比AZD6244或照射单独处理组能明显抑制肿瘤的生长(P ＜0.05)［9］。

2.2 2-甲氧基雌二醇

2-甲氧基雌二醇(2-methoxyestradiol，2ME2)是雌激素的自然代谢物，可口服且耐受性好。研究表明，2ME2(0.5 μmol·L－1)能降低射线导致的乳腺癌MCF-7/FIR细胞中HIF-1α的水平，增加瘤内活性氧的含量以及组蛋白γ-H2AX颗粒的数量，抑制癌细胞增殖和促进癌细胞凋亡［10］。MCF-7/FIR细胞经2ME2预处理后，再照射不同剂量的射线，细胞存活率大幅度降低，表明2ME2具有较强的放射增敏作用。Casarez等［11］用2ME2处理前列腺癌PC3细胞18 h后发现，MAPK磷酸化呈现浓度依赖性降低，表明2ME2对HIF-1α的抑制作用可能与抑制MAPK的磷酸化有关。

3 热激蛋白90抑制剂

热激蛋白90(heat shock protein 90，HSP90)是一种分子伴侣，与多种致癌和信号分子结合后，才能实现这些蛋白正确的构象和定位从而发挥其功能。HIF-1α与HSP90结合后改变其空间构象，以便与 HIF-1β形成异二聚体，同时增加自身的稳定性。

3.1 格尔德霉素及其衍生物

格尔德霉素(geldanamycin，GA)是抗艾滋病药物安沙霉素的苯醌代谢物，它竞争性地结合HSP90上的ATP结合位点，阻断 HSP90与HIF-1α的结合，引起HIF-1α的泛素-蛋白酶体降解［12］。Matsumoto等［13］在研究GA放射增敏实验中，结直肠癌DLD-1细胞、膀胱癌T24细胞、恶性黑色素瘤HMV-I细胞和正常的纤维原NB1RGB细胞的放射增敏比(sensitive enhancement ratio，SER)分别是1.44，1.39，2.32 和1.23。

GA衍生物17-AAG同样能影响 HIF-1α与HSP90的相互作用，显著降低对射线不敏感性非小细胞肺癌H1299，H182和H226B细胞3 Gy照射后HIF-1α的蛋白水平，而对射线敏感性非小细胞肺癌H460和H226Br细胞影响不大［14］。另一衍生物 17-DMAG 用于 CoCl2(200 μmol·L－1)模拟缺氧处理的HeLa细胞后，HIF-1α蛋白随着药物浓度的增加，表达逐渐降低。17-DMAG联合射线(4和8 Gy)照射HeLa细胞后，与单纯照射组比较，缺氧药物组随17-DMAG浓度的增加细胞早、晚期凋亡率明显增加，并与照射剂量呈正相关［15］。

3.2 鱼藤素

鱼藤素(degnelin)是一种具有毒杀昆虫、生长发育抑制和强抗癌活性的鱼藤酮类化合物。体外研究发现，鱼藤素可能具有比17-AAG更强的HSPs抑制活性［16］。Kim等［14］对经照射处理过的 H1299细胞用鱼藤素处理12 h，结果显示HIF-1α蛋白和VEGF mRNA含量明显下降。H1299，H226B和H226Br细胞用鱼藤素预处理12 h后，剂量增敏因子即细胞存活率为50%时的放射剂量分别是2.17，1.48和1.82 Gy。与照射或单用鱼藤素实验组比较，联合治疗组明显降低了HIF-1α、p70S6K、AKT、细胞周期蛋白D1以及抗原Ki-67等蛋白的水平，同时更加抑制了肿瘤的生长，降低了微血管的密度与促进了细胞凋亡。

3.3 KNK437

KNK437是一种苯甲亚基内酰胺类化合物，Yokota等［17］报道，KNK437 能应激性地通过介导HSP转录因子-1降低HSP的合成。乏氧条件下它还能抑制Akt，并能降低肿瘤细胞的存活率和对射线的抵抗。MDA-MB－231与T98G细胞用KNK437(50 μmol·L－1)处理24 h后照射，KNK437处理组在单剂量2和5 Gy时显著降低了细胞存活率［18］。

4 降低HIF-1转录活性的化合物

HIF-1的转录活性是通过激活其C-TAD与N-TAD 2个反式结构域得以实现，但氧依赖降解区域涵盖了 N-TAD，故 HIF-1的激活主要发生在C-TAD。乏氧条件下，C-TAD的天门冬氨酸残基N803不能被天门冬氨酰羟化酶羟基化，这促进C-TAD与共转录辅助因子CBP/p300结合，从而激活了HIF-1的转录活性。

4.1 组蛋白脱乙酰化酶抑制剂

组蛋白脱乙酰化酶(histone deacetylase，HDAC)4和5通过与C-TAD端结合，抑制HIF-1经天门冬氨酰羟化酶降解，促进HIF-1与p300结合，增强 HIF-1 的转录活性［19］。Lim 等［20］认为，HIF-1α的乙酰化对其转录活性很重要，脱乙酰基酶SIRT1与HIF-1α结合后脱去由p300/CBP相关因子介导的乙酰化K674位上的乙酰基，导致C-TAD端不能与p300结合。HDAC抑制剂曲古抑菌素A(trichostatin A，TSA)具有羟肟酸的结构，通过下调HIF-1α与下游VEGF蛋白的表达来抑制乏氧细胞增殖，降低乏氧细胞对射线的抵抗。TSA对乏氧宫颈癌HeLa细胞增殖有明显抑制作用，且有一定的时间-浓度依赖性。放射前用 TSA(0.031 μmol·L－1)预处理，常氧 HeLa细胞增敏比为1.69;TSA(0.076 μmol·L－1)作用乏氧HeLa细胞24 h，可见明显的放射增敏效应，放射剂量-生存曲线中SERD0，SERDq 和SERSF2分别为1.48，1.80 和1.34［21］。

4.2 黑毛霉素

黑毛霉素通过与p300的CH1区结合破坏其三维结构，使 p300无法与 HIF-1的 C-TAD端结合，从而降低HIF-1的转录活性［22］。研究表明，与常氧组(20%O2)比较，未经黑毛霉素处理的乏氧组(0.1%O2，12 h)纤维肉瘤 HT1080细胞存活率明显增加;乏氧前4 h加入黑毛霉素(150 nmol·L－1)处理16 h后，明显提高了乏氧组细胞的放射敏感性，且对常氧组无影响。与未处理组比较，黑毛霉素明显降低了修正氧增比(modified oxygen enhancement ratio，OER)，在 50%，37%与10%的细胞存活率水平下，OER分别从2.02降至1.27，从1.86 降至1.22 和从1.49 降至1.06［23］。

4.3 YC-1

YC-1具有3-(5-羟甲基-2-呋喃基)-1-苄基吲唑的结构，能阻止C-TAD与p300结合，天门冬氨酰羟化酶抑制剂能阻碍这一过程。YC-1还能通过增强p300从C-TAD上的分离来抑制 HIF-1α［24］。YC-1(＞10 μmol·L－1)抑制 CoCl2导致的 HIF-1α翻译是呈浓度依赖性的，免疫荧光染色显示细胞核中HIF-1α的水平明显减少。放射增敏实验中，与CoCl2组比较，照射导致常氧组的细胞存活率降低更明显;CoCl2组联合YC-1与照射后，癌细胞存活率同样明显下降，能达到常氧组的水平(P ＜0.05)［25］。

5 其他

5.1 酪丝亮肽

酪丝亮肽(tyroserleutide，YSL)是由 L-酪氨酸、L-丝氨酸与 L-亮氨酸组成的三肽。Jia等［26］报道，YSL能降低HIF-1α与跨膜蛋白丝氨酸4的水平，并阻断上皮-间充质转换，并认为这三者可能构成一条通路，而YSL对癌细胞的新陈代谢抑制作用与通路有密切关系。MHCC97L细胞经照射与YSL联合处理后，YSL明显抑制了照射导致的癌细胞转移。

5.2 四氨基吡啶

四氨基吡啶(4-amino-pyridine，4-AP)是钾通道阻断剂。肿瘤细胞表面的钾离子通道与低氧感受密切相关，钾离子通道的激活与表达在肿瘤细胞低氧信息传递中起重要作用。林爽等［27］给予空白组0.67 Gy252Cf(相当于2 Gy X射线)中子照射24，48和72 h后，HIF-1α mRNA及蛋白表达均无明显变化;而在相同照射条件下，加入4-AP 20 mmol·L－1，HIF-1α mRNA和蛋白表达却明显下调。4-AP还能抑制HeLa细胞增殖，促进凋亡，提高HeLa细胞对中子射线的敏感性。

5.3 替拉扎明

替拉扎明(tirapazamine，TPZ)是乏氧细胞毒性药物。鼻咽癌HNE-1细胞乏氧条件下培养24 h，HIF-1α mRNA水平明显身高。使用不同浓度TPZ处理后，HNE-1细胞中表达水平较乏氧组降低，但无明显浓度依赖。TPZ这种影响HIF-1α的作用可能是在乏氧条件下通过胞内还原酶的作用，形成一个高活性自由基的同时产生氧，增高细胞微环境的氧浓度来下调HIF-1α的表达。TPZ放射增敏实验中，HNE-1细胞常氧组的平均致死剂量Do与存活曲线肩区Dq分别为0.89和0.28 Gy;乏氧组1.47和0.44 Gy;而乏氧 +TPZ 组 0.66 和 0.21 Gy:HNE-1细胞经乏氧后放射敏感性明显降低，TPZ处理后放射敏感性则显著提高［28］。

5.4 PX-478

PX-478能导致前列腺癌PC3细胞S和G2/M期阻滞，加强PC3与DU145细胞组蛋白H2AX的磷酸化，延长γ-H2AX的翻译，减少HIF-1α的蛋白水平，且明显加强PC3细胞的放射敏感性，PC3细胞常氧和乏氧条件下的SER分别为1.4和1.56，而 DU145 细胞只有1.13 和1.25［30］。

5.5 夫拉平度

夫拉平度(flavopiridol)是一种半合成黄酮类药物，亦是一种细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂 ，能下调胶质瘤GL261细胞HIF-1α的表达，进而减少VEGF的含量，且这种作用与蛋白酶体无关。GL261细胞经分次照射和夫拉平度联合处理后，表现出强的肿瘤生长延迟性(P＜0.05)，显示它具有较强的放射敏感性［31］。

6 展望

肿瘤组织缺氧是一种普遍存在的现象，改善缺氧、增强癌细胞放射敏感性逐步成为研究者关注的重点。HIF-1抑制剂改善缺氧效果明显，与放疗联用后，缺氧癌细胞对射线敏感性有较大提高。但是，目前大多HIF-1抑制剂仍然存在作用靶点广、特异性差以及体内研究不够等缺点。所以深入研究HIF-1抑制剂的作用机制，多展开动物实验和临床试验，发现高效低毒的放射增敏剂就显得非常迫切而有意义。

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