维拉帕米减少2型长QT综合征楔形心肌块模型跨室壁复极离散度并预防尖端扭转型室速

刘 洋，戴 琳，张远恒，王金丽，张存泰，薛玉梅，吴书林，胡 丹，5，喻荣辉，刘 念，白 融

(1.广东省医学科学院，广东省人民医院，广东省心血管病研究所，广东广州 510080;2.烟台市烟台山医院心电图室，山东烟台 264001;3.武汉市第三医院心内科，湖北武汉 430060;4.华中科技大学同济医学院附属同济医院老年医学科，湖北武汉 430030;5.Masonic Medical Research Laboratory，Utica，NY13501，USA;6.首都医科大学附属北京安贞医院心血管内科，北京 100029)

先天性长 QT综合征(long QT syndrome，LQTS)是一组具有家族遗传特性的原发性心电疾病，其临床特征为心电图上QT间期延长、ST－T段形态异常及反复发作的尖端扭转型室速(torsades de pointes，TdP)，部分患者可表现为心脏性猝死［1］。目前，基因学研究已发现15种 LQTS亚型［1］，其中 45% 的患者为 2 型 LQTS(LQT2)［2］。LQT2的发病机制是由于编码Kv11.1通道α亚单位的 KCNH2 基因(也常称为 human ether－a－go－go related gene，hERG)发生突变，引起心肌细胞的快速延迟整流钾电流(rapidly delayed rectifier K+current，IKr)减少，从而导致复极过程延长和相对应的心电图上QT间期延长。

交感神经兴奋性增高及其伴随的高儿茶酚胺水平是LQT2患者发生心律失常事件的最常见诱因，因此，β受体阻滞剂成为治疗LQT2的主要药物，可有效预防59%的LQT2患者发生心脏事件。然而，一项国际注册研究表明，有23%的LQT2患者在服用足量β受体阻滞剂的情况下仍然出现心律失常［3］;对于这部分患者可能需要施行左心交感神经去除术(left cardiac sympathetic denervation，LCSD)和(或)植入式心律转复除颤器(implantable cardioverter－defibrillator，ICD)来降低恶性心律失常和心脏性猝死的风险。值得关注的是，上述有创性治疗措施可能对患者，尤其是年轻的LQT2患者的身心健康产生负面影响，而且ICD本身并不能预防心律失常复发，价格也相当昂贵。因此，广大心血管医师一直致力于寻找安全有效的药物作为β受体阻滞剂的补充治疗。笔者在临床实践中发现，Ca2+通道阻滞剂维拉帕米对部分LQT2有很好的治疗效果，能显著降低患者的心律失常发生频率。为此，通过制备兔左心室楔形心肌块LQT2模型并灌注维拉帕米，记录跨壁心电图和跨膜动作电位，以探讨维拉帕米治疗LQT2的作用机制。

1 材料与方法

1.1 药物、试剂和主要仪器

E－4031，美国 Santa Cruz Biotechnology 公司;维拉帕米和硝苯地平，美国 Sigma－Aldrich Co公司。601超级恒温水浴，金坛市医疗仪器厂;HL－2蠕动泵，上海沪西分析仪器厂有限公司;压力传感器，北京新航兴业科贸有限公司;SWF－1B高阻抗微电极放大器、YC－2型程控刺激器和RM6240USB2.0j多道生理信号采集处理系统，成都仪器厂;玻璃微电极拉制仪，武汉市华中科技大学。

1.2 动物及左心室楔形心肌块制备

60只健康日本大白兔，体质量1.8～2.2 kg，华中科技大学同济医学院附属同济医院动物实验中心提供〔动物合格证号SCXK(鄂)2011－0011〕。参照文献［4－7］经冠状动脉灌注制备兔左心室楔形心肌块。兔经耳缘静脉给予戊巴比妥钠麻醉(35～40 mg·kg－1)和肝素抗凝后，迅速由胸骨左缘打开胸腔取出心脏并将其置于4℃、K+浓度为8.5 mmol·L－1的Tyrode液中使之停跳。经左回旋支冠状动脉插管并灌注停跳液。未灌注的心肌组织因红细胞未被洗脱而呈红色，用眼科剪移除。将修剪后的楔形心肌块置于充满Tyrode液的加热浴槽中(35.7±0.2)℃，应用蠕动泵对心肌块进行普通Tyrode液持续灌注，利用压力传感器对灌注压进行持续监测，并通过调节蠕动泵转速将灌注压维持在4.67～6.00 kPa。固定心肌块后，将双极电极置于心内膜连续起搏心肌块。Tyrode液成分(mmol·L－1):NaCl 129、KCl 4、NaH2PO40.9、NaHCO320、CaCl21.8、MgSO40.5 和葡萄糖 5.5，用含 95%O2和5%CO2的混合气对其进行缓冲。心脏停跳液的成分除 KCl浓度为 8.5 mmol·L－1外，其他配制同普通Tyrode液。

1.3 左心室楔形心肌块分组及灌注

制备的大白兔左心室楔形心肌块随机分为正常对照组、E－4031 0.5 μmol·L－1组、E－4031+ 维拉帕米 0.5，1.0 及 2.5 μmol·L－1组，E－4031+ 硝苯地平1 μmol·L－1组，每组 10 只。所有实验药物均溶解于Tyrode液中并经动脉插管灌注至心肌块。正常对照组持续灌注普通Tyrode液;心肌块稳定1 h后开始灌注含E－4031 0.5 μmol·L－1的Tyrode液以制备LQT2模型。E－4031是一种IKr阻滞剂，在先前的研究中已被广泛用作构建LQT2模型［8－9］。维拉帕米干预组在心肌块稳定1 h后，开始灌注含E－4031 0.5 μmol·L－1和含维拉帕米0.5，1.0 和2.5 μmol·L－1的 Tyrode 液;硝苯地平灌注浓度为1.0 μmol·L－1。正常对照组的数据在心肌块稳定1 h后开始记录;E－4031组、E－4031+维拉帕米组和 E－4031+硝苯地平组在用药30 min后开始采集数据，采集时间持续30 min。

1.4 记录心肌块跨壁心电图和跨膜动作电位(transmembrane action potentials，TAP)

将一对Ag/AgCl电极对称置于楔形心肌块内膜和外膜面两侧记录心肌块跨壁心电图。用2根充灌KCl 2.7 mmol·L－1溶液的悬浮玻璃微电极(入水阻抗:10～20 MΩ)沿心电图记录电极纵轴方向分别刺入楔形心肌块的内膜下和外膜下心肌，同步记录心内膜和心外膜的TAP。心电记录放大器(SWF－1B)与计算机相连，应用YC－2型程控刺激仪控制刺激的发放，用RM6240USB2.0j对数据进行采集与分析;多道生理信号采集处理系统完成。

在正式进行电生理检查之前，先以基础步长1000 ms起搏(S1S1刺激)心肌块使其达到稳定状态(通常为1 h)，之后再以2000 ms起搏(S1S1刺激)心肌块并在此基础上行程序刺激，记录实验数据。各组心肌块模型中记录和评价的电生理指标包括动作电位持续时间(action potential duration，APD)、跨壁心电图QT间期和跨壁复极离散度(transmural dispersion of repolarization，TDR)。观察自发和程序刺激所诱发的早期后除极(early after depolarization，EAD)和 TdP。APD90为动作电位复极达90%的时程;QT间期为跨壁心电图QRS波的起点至T波降支与基线的交点处之间的时间;TDR是同步记录的心内膜和心外膜TAP上复极时间的差值。程序刺激方案采用连续5个S1S1刺激后发放一个额外刺激(S2)的方案(初始S1S2间期600 ms，每个循环递减10～20 ms。刺激强度为输出电压0.5 mV，脉宽1 ms)。

1.5 统计学分析

2 结果

2.1 维拉帕米和硝苯地平对LQT2模型QT间期、APD和TDR的影响

图1和表1结果显示，与正常对照组相比，在基础步 长 2000 ms起 搏 时，灌 注 含 E－4031 0.5 μmol·L－1的 Tyrode 液使楔形心肌块的 QT 间期、内、外膜下心肌 APD90显著延长(P ＜0.01)，且由于该药物使内膜下心肌APD90延长更为显著，导致TDR增加(P＜0.01)，说明 LQT2模型制备成功。

维拉帕米 0.5 ～2.5 μmol·L－1使 LQT2 心肌块模型的QT间期、内膜和外膜下心肌APD90产生浓度依赖性缩短(P＜0.01)。维拉帕米缩短内膜下心肌APD90的作用更强，所以导致TDR减小(P＜0.01)。硝苯地平1 μmol·L－1缩短 LQT2 心肌块模型内、外膜下心肌的APD90，但对前者的作用更强，因此硝苯地平也导致QT间期缩短和TDR减小。与维拉帕米0.5和1.0 μmol·L－1的作用相比，硝苯地平1 μmol·L－1缩短模型QT间期、内膜和外膜下心肌 APD90的作用更明显(P＜0.05)，但三者对LQT2模型TDR的影响没有差异。而维拉帕米2.5 μmol·L－1和硝苯地平 1 μmol·L－1对 LQT2 心肌块模型的QT间期、APD90和TDR的影响相似。

Fig.1 Effect of verapamil(Vera)on transmembrane action potentials(TAP)of endocardial(A)and epicardial(B)and transmural ECG(C).E－4031(0.5 μmol·L －1)was used to induce LQT2 model after rabbit left ventricular wedge preparations were equilibrated for 1 h.Vera(0.5，1.0 and 2.5 μmol·L－1，respectively)and nifedipine(Nife)1.0 μmol·L －1were perfused in different groups.Data were collected for a period of 30 min starting 30 min after adding the respective drug.TAP of endocardial and epicardial myocardium was recorded simultaneously at a basic pace，cycle length of 2000 ms(S1S1)together with a transmural ECG.

Tab.1 Effect of Vera on QT interval，action potential duration at 90%repolarization(APD90)and transmural dispersion of repolarization(TDR)in rabbit left ventricular myocardial wedge preparations pursued with E－4031

2.2 维拉帕米和硝苯地平对LQ T2模型EAD的影响

图2和图3为典型的程序刺激诱发的EAD。正常对照组，无自发和(或)程序刺激诱发的EAD。E－4031诱发的LQT2模型组，3例(3/10)出现自发的 EAD，6例(6/10)经程序刺激诱发出 EAD。维拉帕米0.5 ～2.5 μmol·L－1完全抑制LQT2心肌块模型中自发的 EAD(0/10)，但维拉帕米0.5和2.5 μmol·L－1仅部分抑制程序刺激诱发的EAD(1/10 和2/10)，而维拉帕米 1 μmol·L－1完全抑制程序刺激诱发的 EAD(0/10)。硝苯地平1 μmol·L－1完全抑制LQT2模型自发的EAD(0/10)，但部分抑制程序刺激诱发的EAD(2/10)。

Fig.2 Action potentials simultaneously recorded from endocardial(A)and epicardial(B)together with transmuralECG(C)in LQT2 modelwith Vera 2.5 μmol·L －1.Preparation was paced from endocardial surface at a basic cycle length of 2000 ms(S1).Single extrastimulus(S2)applied to endocardial surface initiated single early afterdepolarization(EAD).

Fig.3 Action potentials simultaneously recorded from endocardial(A)and epicardial(B)together with transmural ECG(C)in LQT2 model with Vera 2.5 μmol·L－1.Single S2 induced coupled EAD.See Fig.2 for the legend.

2.3 维拉帕米和硝苯地平对LQ T2模型TdP的影响

图4为典型的程序刺激诱发的TdP。正常对照组未出现自发和(或)程序刺激诱发的 TdP。在E－4031诱发的LQT2模型组，3例(3/10)出现自发的TdP，5例(5/10)经程序刺激诱发出TdP。维拉帕米0.5 ～2.5 μmol·L－1完全抑制 LQT2 模型中自发的 TdP(0/10)，维拉帕米 0.5 和 1.0 μmol·L－1完全抑制程序刺激诱发的TdP(0/10和0/10)，维拉帕米 2.5 μmol·L－1仅部分抑制程序刺激诱发的TdP(2/10)。硝 苯地 平1.0 μmol·L－1完全 抑 制LQT2模型自发的TdP(0/10)，但部分抑制程序刺激诱发的TdP(2/10)。

Fig.4 Action potentials simultaneously recorded from endocardial(A)and epicardial(B)together with transmural ECG(C)in LQT2 model with Vera 2.5 μmol·L－1.Single S2 induced torsades de pointes(TdP).See Fig.2 for the legend.

3 讨论

本研究发现，维拉帕米可通过减小心室肌的TDR抑制LQT2模型室性心律失常的发生，这可以部分解释临床实践中钙离子拮抗剂有效治疗LQT2患者的作用机制。

Shimizu等［10］曾通过记录 LQTS患者的心肌单相动作电位(monophasic action potential，MAP)来研究维拉帕米对肾上腺素诱导的心肌复极异常的影响。他们发现维拉帕米可改善肾上腺素在LQTS患者中诱导出现的心肌复极异常，缩短MAP时程，减少不同部位之间MAP时程离散度，消除或减少EAD的发生，抑制TdP发作，这与笔者的结果是一致的。但是，他们当时并未按LQTS的基因亚型对维拉帕米的作用机制深入研究，无法判断维拉帕米是对所有肾上腺素敏感性LQTS都有效还是只对某些基因亚型有效，制约了该研究结果对临床实践的指导意义。由于该研究入选的LQTS患者都发生过应激诱发的晕厥(或TdP)，笔者推测该研究的对象很可能是 LQT1和(或)LQT2患者［11－12］;另一方面，β 受体阻滞剂只对部分 LQT2有效，因此，临床上更需要有针对LQT2患者的、除β受体阻滞剂以外的备选药物。最近，有研究显示，维拉帕米亦可有效抑制LQT7和LQT8患者室性心律失常的发生［13－14］，表明维拉帕米可以作为部分LQTS患者的药物治疗策略之一。

Milberg 等［15］利用 Langendorff灌流的兔全心模型评价了维拉帕米对LQT3模型室性心律失常的影响。他们通过藜芦定抑制钠通道失活构建LQT3模型，结果显示维拉帕米能显著缩短心内膜MAP时程，因而减小TDR;低钾诱发的EAD和TdP也完全被维拉帕米所抑制。在完全敲除KCNE1基因(编码快速延迟整流钾通道β亚单位)的LQT5模型小鼠上，Balasubramaniam等［16］观察到硝苯地平可以完全抑制异丙肾上腺素诱发的室性心律失常。类似地，在SCN5A基因编码的钠通道1505～1507位氨基酸缺失(ΔKPQ)的转基因小鼠上，Thomas等［17］观察了硝苯地平对LQT3模型室性心律失常发生情况的影响。他们同样利用Langendorff灌流全心模型记录心肌内、外膜MAP，发现硝苯地平呈浓度依赖性抑制自发的EAD和程序刺激诱发的室性心动过速。但是，在Thomas等的研究中，硝苯地平对LQT3 Langendorff灌流全心模型的心肌内、外膜APD90和ΔAPD90没有显著影响，这与笔者在LQT2心肌块模型上观察到现象不同;这个差别可能是由于Thomas的研究采用较短的基础刺激步长记录MAP，初始APD90值较小，从而导致用药前后内外膜心肌的APD90的差异性难以表现出显著性。在药物模拟的LQT1合并LQT2模型或快速起搏制备的心力衰竭模型中，采用左心室楔形心肌块或Langendorff灌流全心技术都已证实维拉帕米可使QT间期和APD显著缩短、减小TDR并抑制EAD或室性心律失常的发作［18－19］。笔者的研究结果与上述报道大体相似，维拉帕米缩短LQT2模型的APD90，且对内膜下心肌的作用更为明显，使内、外膜TDR减小，从而抑制TdP的发生。但难以解释的是，本研究发现较低浓度的维拉帕米可以完全抑制LQT2模型中室性心律失常的发生，而高浓度的维拉帕米仅起到部分抑制的作用。

LQT2是由于hERG通道功能缺失引起心室肌细胞动作电位复极时外向电流减少所致，因此使用Ca2+通道阻滞剂减少动作电位复极相的内向电流可以抵消或补偿外向电流的减少，重新建立离子流之间的平衡。但是过度抑制内向电流，可能再次打破新建立的平衡:内向电流的过分减少，引起APD过度缩短和不应期相应缩短，从而在一定程度上增加了触发心律失常的风险。

作为苯烷胺类Ca2+通道阻滞剂，维拉帕米并非单纯地阻滞 L型 Ca2+电流(ICa，L)，对 IKr和晚钠电流(INa，L)等也有阻滞作用［3，20－22］。因此，本研究将单纯的Ca2+通道阻滞剂硝苯地平作为研究对象，以明确维拉帕米对LQT2的治疗作用是否为ICa，L电流阻滞的结果。与预期的结果一样，维拉帕米和硝苯地平对LQT2心肌块模型的QT间期、APD和TDR的影响趋势是一致的，这说明维拉帕米减少TDR和抑制LQT2模型室性心律失常发生的作用是通过阻滞ICa，L电流产生的。但是由于两种药物阻滞Ca2+通道的位点不同［23］，硝苯地平对LQT2心肌块模型各电生理参数的影响要比相同浓度维拉帕米的作用强。硝苯地平是二氢吡啶类Ca2+通道阻滞剂，结合于Ca2+通道的细胞膜外侧，它的作用不依赖通道的开放、不存在频率依赖性;而维拉帕米在Ca2+通道上的结合位点靠近细胞膜内侧，在其发挥阻滞作用前需先进入细胞内，因此它的作用有赖于Ca2+通道本身的开放，且存在频率依赖性。所以，在相同的刺激频率下，同一浓度的硝苯地平阻滞ICa，L的作用要比维拉帕米强。

目前认为，在LQTS患者中，TdP的起始是由EAD所触发，而TdP的维持是因为TDR的增加形成的折返机制［24］。其中EAD的产生与Ca2+内流有关，笔者认为维拉帕米是通过阻滞ICa，L电流抑制EAD的发生同时减小TDR，从而发挥在LQT2患者的抗心律失常作用。第一次晕厥发作后未经治疗的LQTS患者15年的累积死亡率 ＞53%［25］;药物治疗尽管不能降低死亡率，但是可以减少ICD的放电，提高LQTS患者的生活质量，所以药物治疗对于有症状的LQTS患者即使在植入ICD后仍然是必需的。但临床上确有部分LQT2患者对足量的β受体阻滞剂干预反应欠佳。本研究表明，维拉帕米可以有效抑制LQT2模型中TdP的发生。所以，对于β受体阻滞剂治疗无效、不能耐受β受体阻滞剂或有β受体阻滞剂使用禁忌的LQT2患者，维拉帕米可作为药物治疗的另一种选择。

［1］Priori SG，Wilde AA，Horie M，Cho Y，Behr ER，Berul C，et al.HRS/EHRA/APHRS expert consensus statement on the diagnosis and management of patients with inherited primary arrhythmia syndromes:document endorsed by HRS，EHRA，and APHRS in May 2013 and by ACCF，AHA，PACES，and AEPC in June 2013［J］.Heart Rhythm，2013，10(12):1932－1963.

［2］Matsa E，Rajamohan D，Dick E，Young L，Mellor I，Staniforth A，et al.Drug evaluation in cardiomyocytes derived from human induced pluripotent stem cells carrying a long QT syndrome type 2 mutation［J］.Eur Heart J，2011，32(8):952－962.

［3］Patel C，Antzelevitch C.Pharmacological approach to the treatment of long and short QT syndromes［J］.Pharmacol Ther，2008，118(1):138－151.

［4］Quan XQ，Bai R，Liu N，Chen BD，Zhang CT.Increasing gap junction coupling reduces transmural dispersion of repolarization and prevents torsade de pointes in rabbit LQT3 model［J］.J Cardiovasc Electrophysiol，2007，18(11):1184－1189.

［5］Quan XQ，Bai R，Lu JG，Patel C，Liu N，Ruan Y，et al.Pharmacological enhancement of cardiac gap junction coupling prevents arrhythmias in canine LQT2 model［J］.Cell Commun Adhes，2009，16(1－3):29－38.

［6］Shimizu W，Antzelevitch C.Effects of a K+channel opener to reduce transmural dispersion of repolarization and prevent torsade de pointes in LQT1，LQT2，and LQT3 models of the long－QT syndrome［J］.Circulation，2000，102(6):706－712.

［7］Tan HX，Chu HX，Fan JJ，Ruan L，Quan XQ，Liu N，et al.Role of transmural dispersion of myocardial repolarization time and effective refractory period in development of arrhythmias in heart failure canine［J］.Chin J Pathophysiol(中国病理生理杂志)，2011，27(3):417－424.

［8］Choi BR，Burton F，Salama G.Cytosolic Ca2+triggers early afterdepolarizations and torsade de pointes in rabbit hearts with type 2 long QT syndrome［J］.J Physiol，2002，543(Pt 2):615－631.

［9］Yamauchi S，Yamaki M，Watanabe T，Yuuki K，Kubota I，Tomoike H.Restitution properties and occurrence of ventricular arrhythmia in LQT2 type of long QT syndrome［J］.J Cardiovasc Electrophysiol，2002，13(9):910－914.

［10］Shimizu W，Ohe T，Kurita T，Kawade M，Arakaki Y，Aihara N，et al.Effects of verapamil and propranolol on early afterdepolarizations and ventricular arrhythmias induced by epinephrine in congenital long QT syndrome［J］.J Am Coll Cardiol，1995，26(5):1299－1309.

［11］Schwartz PJ，Priori SG，Spazzolini C，Moss AJ，Vincent GM，Napolitano C，et al.Genotype－phenotype correlation in the long－QT syndrome:genespecific triggers forlife－threatening arrhythmias［J］.Circulation，2001，103(1):89－95.

［12］Shimizu W，Aiba T，Antzelevitch C.Specific therapy based on the genotype and cellular mechanism in inherited cardiac arrhythmias.Long QT syndrome and Brugada syndrome［J］.Curr Pharm Des，2005，11(12):1561－1572.

［13］Jacobs A，Knight BP，McDonald KT，Burke MC.Verapamil decreases ventricular tachyarrhythmias in a patient with Timothy syndrome(LQT8)［J］.Heart Rhythm，2006，3(8):967－970.

［14］Erdogan O，Aksoy A，Turgut N，Durusoy E，Samsa M，Altun A.Oral verapamil effectively suppressed complex ventricular arrhythmias and unmasked U waves in a patient with Andersen－Tawil syndrome［J］.J Electrocardiol，2008，41(4):325－328.

［15］Milberg P，Reinsch N，Osada N，Wasmer K，Mönnig G，Stypmann J，et al.Verapamil prevents torsade de pointes by reduction of transmural dispersion of repolarization and suppression of early afterdepolarizations in an intact heart model of LQT3［J］.Basic Res Cardiol，2005，100(4):365－371.

［16］Balasubramaniam R，Grace AA，Saumarez RC，Vandenberg JI，Huang CL.Electrogram prolongation and nifedipine－suppressible ventricular arrhythmiasin mice following targeted disruption of KCNE1［J］.J Physiol，2003，552(Pt 2):535－546.

［17］Thomas G，Gurung IS，Killeen MJ，Hakim P，Goddard CA，Mahaut－Smith MP，et al.Effects of L－type Ca2+channel antagonism on ventricular arrhythmogenesis in murine hearts containing a modification in the Scn5a gene modelling human long QT syndrome 3［J］.J Physiol，2007，578(Pt 1):85－97.

［18］Aiba T，Shimizu W，Inagaki M，Noda T，Miyoshi S，Ding WG，et al.Cellular and ionic mechanism for drug－induced long QT syndrome and effectiveness of verapamil［J］.J Am Coll Cardiol，2005，45(2):300－307.

［19］Milberg P，Fink M，Pott C，Frommeyer G，Biertz J，Osada N，et al.Blockade of ICasuppresses early afterdepolarizations and reduces transmural dispersion of repolarization in a whole heart model of chronic heart failure［J］.Br J Pharmacol，2012，166(2):557－568.

［20］Chouabe C， Drici MD， Romey G， Barhanin J，Lazdunski M.HERG and KvLQT1/IsK，the cardiac K+channels involved in long QT syndromes，are targets for calcium channel blockers［J］.Mol Pharmacol，1998，54(4):695－703.

［21］Duan JJ，Ma JH，Zhang PH，Wang XP，Zou AR，Tu DN.Verapamil blocks HERG channel by the helix residue Y652 and F656 in the S6 transmembrane domain［J］.Acta Pharmacol Sin，2007，28(7):959－967.

［22］Ko EA，Park WS，Son YK，Ko JH，Choi TH，Jung ID，et al.Calcium channel inhibitor，verapamil，inhibits the voltage－dependent K+channels in rabbit coronary smooth muscle cells［J］.Biol Pharm Bull，2010，33(1):47－52.

［23］Abernethy DR， Schwartz JB. Calcium－antagonist drugs［J］.N Engl J Med，1999，341(19):1447－1457.

［24］Eckardt L，Haverkamp W，Borggrefe M，Breithardt G.Experimental models of torsade de pointes［J］.Cardiovasc Res，1998，39(1):178－193.

［25］Schwartz PJ.Pharmacological and non－pharmacological management of the congenital long QT syndrome:the rationale［J］.Pharmacol Ther，2011，131(1):171－177.