胆道闭锁术后中药干预治疗的研究进展*

杨 梦 胡 艳

（首都医科大学附属北京儿童医院，北京 100045）

胆道闭锁术后中药干预治疗的研究进展*

杨 梦 胡 艳△

（首都医科大学附属北京儿童医院，北京 100045）

胆道闭锁术后 中药治疗 综述

△通信作者

胆道闭锁（BA）是发生于婴儿时期的一种先天性疾病，表现为进行性破坏性胆道炎症病变，导致肝内外胆道不同程度的纤维化闭锁，最终导致肝硬化［1-3］。临床表现为黄疸、陶土样大便、尿色加深、凝血功能障碍等，年龄超过3个月者可伴有肝脾肿大，腹水、生长发育受限等［1］。亚洲地区发病率较高，发生率约1/5000活产儿［4］，欧美地区发病率相对低，发生率约1/15000～19000活产儿［1］。本病自然病死率可达100%，严重威胁婴幼儿的生命安全。目前本病的治疗主要采用外科手术及术后中药干预治疗，延缓了肝纤维化的进展程度，提高了胆道闭锁患儿的生存率。现就其近年相关研究综述如下。

1 病 因

BA病因目前仍未明确，现认为是多种因素共同作用的最终结果，表现为硬化性闭塞性胆道病变。可能的病因包括先天遗传因素、感染因素、炎症、免疫反应、母体因素、血管因素等［1-3，5-7］。 其中更多的研究发现，胆道闭锁患儿有很高的巨细胞病毒（CMV）感染率［8-9］，使人们推测CMV感染可能与BA发病有关。Fischler等报道胆道闭锁患儿CMV活动性感染率高达50.0%［10］，王玮等进一步证实胆道闭锁患儿血清中CMV活动性感染率高达64.8%［11］。但CMV的高感染率或活动性感染率只能提示先天或围产期CMV感染与BA有一定的相关性，并不能证明其发病呈因果关系。另外已知CMV对肝内胆管上皮细胞具有很高的亲和性，但其对肝外胆管上皮损伤程度是否足以导致BA并不清楚。

2 治 疗

2.1 BA手术治疗方面的研究 根据近端胆道梗阻水平，BA分为3型：Ⅰ型（5%）闭锁水平在胆总管，闭锁近端常有囊肿结构；Ⅱ型（2%）闭锁水平在肝总管；Ⅲ型（＞90%）为肝外胆道全部闭锁，肝门部为纤维化实性结构。以往将Ⅰ、Ⅱ型作为可治型，Ⅲ型为不可治型，直到19世纪50年代日本学者Morio Kasai发明肝门空肠Roux-en-Y吻合术（Kasai术）治疗Ⅲ型BA。Kasai术后的存活率不断提高。如未经手术治疗，50%～80%患儿死于 1 岁，90%～100%患儿死于 3 岁［12］。

2.2 BA术后存在的问题 手术本身虽可以延长患儿的生命，但不能治愈BA。由于术后可能发生诸多并发症，如反复发生的胆管炎及仍未停止的肝纤维化进程，使远期疗效仍不能令人满意。大多数患儿逐渐发生肝纤维化、门脉高压、肝硬化，仍需要肝移植，因BA而进行肝移植的患儿，占肝移植的40%～50%［13］。随着肝移植的广泛开展及BA综合治疗的应用，BA患儿的预后不断改善。5年Kasai术后患儿自肝生存率为30%～60%，约20%患儿可自肝存活至成年［14］，5年肝移植术后患儿生存率 85%～98%［15］，5 年总体生存率约 90%［14］。 在我国具体国情下，肝移植尚不能普及，因此Kasai术后对患儿进行中西医调治以达延缓甚至终止疾病的水平，成为目前治疗本病的关键。多项研究表明应用中药对胆道闭锁Kasai术后患儿进行干预治疗，对提高患儿的生存率及生活质量具有重大意义［16］。BA术后的内科治疗及中药调理可延缓病情进展，延长自体肝存活时间。本病属中医学之“黄疸”、“胎黄”、“癥积”等范畴。中药治疗主要抓住退黄、防治胆管炎、减缓肝纤维化进程这 3 个环节［17］。

3 BA术后中药干预治疗方面的研究

3.1 中药干预治疗应用于BA术后退黄方面的研究许华教授认为本病病机为患儿先天禀赋元阳不足，在胎中、产时或产后感染湿热邪毒，导致脏腑功能紊乱，肝胆疏泄失职，胆汁外溢而发黄疸；病位在脾、肾、肝胆，正气亏虚为发病之根本，致病之邪主要为湿、瘀；病性为虚实夹杂；主要治疗原则为扶正祛邪、攻补兼施、调养正气；在疾病早期或术后初期仍有湿热之邪，可表现为阳黄，中药治法为清热化湿、行气活血，兼顾温肾健脾扶正；后期湿浊不化，寒湿阻滞、气滞血瘀，表现为阴黄或癥积，治法以温肾健脾，化瘀消癥为主，兼顾行气化湿；治疗常用茵陈蒿等化湿退黄，附子、干姜等温肾阳，黄芪或人参、茯苓、白术之类健脾，以木香、砂仁或陈皮等行气温中。厚朴对治疗腹胀大患儿疗效显著，对肝脾大、质地较硬有肝纤维化患儿，擅用鳖甲等软坚散结、滋肾潜阳，临床收到良好疗效［18］。日本学者对33例BA术后患儿为治疗对象，探讨了中药方剂与西药并用的治疗效果，结果显示未用中药组的转氨酶长期持续呈高值，而小柴胡汤组几乎所有病例的转氨酶均下降；在此基础上加用茵陈蒿汤使黄疸消退速度加快，而且可见黄疸完全消退的病例［19］。

3.2 中药干预治疗防治BA术后胆管炎方面的研究柳静等对28例BA患儿术后中药内科干预治疗进行分组对照研究，术后均进行2周的预防性抗生素治疗，长期应用保肝利胆药物熊去氧胆酸 10 mg/（kg·d）、葡醛内酯150 mg/d口服治疗，治疗过程中加用中药汤剂为治疗组，未加用中药汤剂为对照组［20］。以无其他原因的发热且体温＞38.5℃、血清胆红素升高、大便颜色转淡为胆管炎诊断标准。发生胆管炎时予头孢，加用注射用头孢曲松钠（50 mg/kg）静脉滴注至体温正常后继续用头孢克肟颗粒1～3 mg/kg，口服1周。中药治疗原则为健脾利湿、疏肝利胆、活血通络，处方：生麦芽、茵陈蒿、金钱草、通草、黄柏、丹参、泽兰、云苓、白术、木香、大腹皮。另将等量的青黛、血竭、琥珀、明矾研磨后随汤剂冲服。观察黄疸消退情况，胆管炎发生次数。结果发现，18例治疗组患儿门诊随访2～6个月，14例自体肝存活＞3个月者中7例肝功能轻度异常，谷丙转氨酶在70 IU/L左右，有肝纤维化，但无明显脾功能亢进；对照组随访6个月，2例无黄疸存活，5例黄疸未消退，2例放弃治疗，1例死亡。作者提出BA术加用中药有利于黄疸的消退，对胆管炎的治疗有协同作用，可作为BA术后患儿利胆保肝治疗方法之一［21-22］。

3.3 中药干预治疗减缓肝纤维化方面的研究 赖东兰等对40例术后患儿进行分组对照研究，对照组予预防性抗生素（包括使用头孢哌酮或亚胺培南，有真菌感染者加用氟康唑），胰高血糖素1 mg肌肉注射，连用3 d后改每周1次；地塞米松2～3 mg，静脉滴注，每日1次，连用 1 周；熊去氧胆酸 10 mg/（kg·d）口服，1～2 年以上；肝泰乐 50 mg，每日 3次，口服，持续 1～2年以上。治疗组在与对照组相同治疗的基础上加用以下治疗：术后3 d静脉滴注川芎嗪3～5 mg/kg，每日1次，持续2周以上；中药治疗以健脾化湿、温阳活血为主，方用扶正通闭方：黄芪、茯苓、丹参、赤芍、苍术各7 g，白术、制附子、当归、郁金各 5 g，茵陈蒿 15 g，香附 2 g，生地黄10 g，山楂8 g，干姜、甘草各3 g。结果显示，川芎嗪联合健脾化湿、温阳活血中药治疗BA Kasai术后患儿，可加快黄疸消退，改善肝功能，减少胆管炎发作次数，提高患儿的生活质量［23］。且近年来研究表明，川芎嗪防治肝纤维化能有效地降低肝纤维化的指标，其作用机制与其有行气、活血、化瘀、改善肝内微循环功能有直接关系［24-26］。

4 预 后

BA的预后受多重因素影响，如何尽早对其病程及预后做出准确平判断，是近年研究的热点之一［27-30］。中药干预治疗BA术后疗效肯定，不良反应少，配合西药以保肝退黄，两者相辅相成，可明显提高患儿的生活质量。中西医结合治疗BA术后前瞻性的大样本的对照研究仍较少。中药与术后黄疸的消退、胆汁淤积的改善、肝功能的恢复和肝纤维化延缓的关系的研究和中药治疗BA术后远期疗效随访的研究值得进一步探讨。

［1］Hartley JL，Davenport M， Kelly DA.Biliary atresia［J］.Lancet，2009，374（12）：1704-1713.

［2］Bassett MD，Murray KF.Biliary atresia： recent progress［J］.J Clin Gastroenterol，2008，42（6）：720-729.

［3］Mieli-Vergani G，Vergani D.Biliary atresia［J］.Semin Immunopathol，2009，31（2）：371-381.

［4］Hsiao CH，Chang MH，Chen HL，et al.Universal screening for biliary atresia using an infant stool color card in Taiwan［J］.Hepatology，2008，47（10）：1233-1240.

［5］Fabris L，Cadamuro M，Guido M，et al.Analysis of liver repair mechanisms in Alagille syndrome and biliary atresia reveals a role for notch signaling［J］.Am J Pathol，2007，171（4）：641-653.

［6］Muraji T.Biliary atresia： new lessons learned from the past［J］.J Pediatr Gastroenterol Nutr，2011，53（3）：586-587.

［7］Edom PT，Meurer L，Da Silveira TR，et al.Immunolocalization of VEGF A and its receptors， VEGFR1 and VEGFR2，in the liver from patients with biliary atresia［J］.Appl Immunohistochem Mol Morphol，2011，19（2）：360-368.

［8］郭红梅，王晓红，朱启熔.HCM pp65抗原血清检测对婴儿巨细胞病毒性肝炎治疗和预后的影响［J］.中华临床医学研究杂志，2003，1（1）：4446.

［9］王晓红，朱启熔，郭红梅.巨细胞病毒感染合并胆道闭锁的临床研究［J］.实用儿科临床杂志，2005，20（3）：274-275.

［10］Fischler B，Woxenius S，Nemeth A，et al.Immunoglobulin deposits in liver tissue from infants with biliary atresiaand thecor relation to cytomegalovirus infection［J］.J Pediatr Surg，2005，40（3）：541-546.

［11］王玮，郑珊，沈淳，等.新生儿巨细胞病毒感染与胆道闭锁肝脏纤维化的相关研究 ［J］.中华小儿外科杂志，2005，26（9）：464-466.

［12］Chardot C，Carton M，Spire-Bendelac N，et al.Is the Kasai operation still indicated in children older than 3 months diagnosed with biliary atresia［J］.J Pediatr，2001，138（2）：224-228.

［13］Sokol RJ.Biliary atresia screening：why，when，and how［J］.Pediatrics，2009，123（6）：e951-e952.

［14］Sokol RJ，Shepherd RW，Superina R，et al.Screening and outcomes in biliary atresia：summary of a National Institutes of Health workshop［J］.Hepatology，2007，46（4）：566-581.

［15］Muraji T，Suskind DL，Irie N.Biliary atresia： a new immunological insight into etiopathogenesis［J］.Expert Rev Gastroenterol Hepatol，2009，3（3）：599-606.

［16］石李，姜之炎.小儿胆道闭锁肝纤维化的形成机制及治疗方法的研究进展［J］.中西医结合肝病杂志，2008,18（3）：191-193.

［17］夏强，李齐根.先天性胆道闭锁的外科治疗［J］.临床外科杂志，2007，15（4）：222-223.

［18］赖东兰，许华.许华教授治疗小儿胆道闭锁术后经验介绍［J］.新中医，2011，43（5）：172-173.

［19］千叶庸夫.汉方方剂在胆道闭锁症术后的使用经验［J］.日本东洋医学杂志，1993，43（5）：100.

［20］柳静，陈芳，闫慧敏，等.胆道闭锁患儿术后的中药干预治疗［J］.实用儿科临床杂志，2009，24（23）：1838-1840.

［21］罗义，郑珊.胆道闭锁术后胆管炎诊治的现代概念［J］.临床小儿外科杂志，2006，5（2）：113-116.

［22］刘钧澄，冯运红.胆道闭锁葛西手术后胆管炎［J］.实用儿科临床杂志，2007，22（23）：1769-1772.

［23］赖东兰，许华，刘钧澄，等.川芎嗪联合中药治疗胆道闭锁Kasai术后临床观察［J］.新中医，2013，45（2）：61-64.

［24］王拥泽，杨宏志，杨沛华．川芎嗪抗肝纤维化作用机制研究［J］．河北中医药学报，2006，21（3）：8-9．

［25］陈在忠，王红．川芎嗪抗肝纤维化作用的实验研究［J］．中西医结合肝病杂志，2007，7（3）：156-158．

［26］陈心智，梁晓陆，李亚．川芎嗪抗肝纤维化的临床研究近况［J］．长春中医学院学报，2004，20（4）：64-65.

［27］Preativatanyou K，Honsawek S，Chongsrisawat V，et al.Correlation of circulating endoglin with clinical outcome in biliary atresia［J］．Eur J Pediatr Surged，2010，20（4）：237-241.

［28］Honsawek S，Praianantathavorn K，Chongsrisawat V，et al．High serum matrix metalloproteinase-3 and liver stiffness in postoperative biliary atresia［J］．Pediatr Surg Int，2011，27（7）：681-687．

［29］Kumagi T，Drenth JP，Guttman O，et al．Biliary atresia and survival into adulthood without transplantation：A collaborative multicentre clinic review［J］．Liver Int，2012，32（3）：510-518．

［30］叶国强，蒋鲲，闫学强，等.血清半乳糖凝集素-3水平判断胆道闭锁患儿术后预后的意义［J］.实用儿科临床杂志，2012，27（19）：1530-1532.

R657.4+4

A

1004-745X（2014）07-1312-03

10.3969/j.issn.1004-745X.2014.07.041

北京市中医药科技项目（JJ2010-07）

2014-01-16）