丙硫异烟胺治疗老年复治肺结核的肝脏毒性及应对措施

张天晓

(苍南市人民医院感染科，浙江 苍南 325800)

老年结核病患者机体各个器官功能减退，同时生理调节能力随之降低，机体血容量减少，尤其是肝脏作为静脉血最大的储存器官，随着血流量的减少，将出现肝药酶活性的降低，药物的清除率下降，导致药物代谢周期的延长，甚至出现正常剂量治疗药物后药物蓄积而发生毒性反应〔1〕。老年结核患者，服药时间长，肝脏对抗结核药物的代谢能力下降，出现药物在肝脏内的蓄积，加之患者长期的营养不良而合并的低蛋白血症，其血浆蛋白的减少影响药物与血浆蛋白的结合，使游离的药物活性成分浓度显著升高，药物治疗后毒副反应的发生率明显增高〔2〕。本研究主要探讨丙硫异烟胺治疗老年复治肺结核后肝脏毒性及其应对措施。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2010年1月至2013年1月我院收治的老年复治肺结核患者80例，按照数字随机法分为两组，各40例，其中观察组男30例，女10例，年龄60～84〔平均(69.0±1.2)〕岁，肺结核病病史10～25年，平均(13.9±3.2)年，体重指数(BMI)17.5～25.5〔平均(21.4±1.4)〕kg/m2，存在营养不良者31例，长期嗜酒者5例，乙肝病毒携带者14例；对照组男29例，女11例，年龄60～83〔平均(69.1±1.3)〕岁，肺结核病病史10～26年，平均(13.9±3.4)年，BMI 17.3～25.6〔平均(21.3±1.5)〕kg/m2，存在营养不良者32例，长期嗜酒者6例，乙肝病毒携带者13例。两组性别、年龄、结核病病程、BMI、合并营养不良比例、长期嗜酒比例及乙肝病毒携带者等差异无统计学意义(P<0.05)。

1.2方法 患者入院后均签署知情同意书，并申报医院伦理委员会批准，在入院时抽取空腹血查肝功能，并在治疗期间，每周定期检测患者肝功能，一旦发现异常及时处理，根据患者肝功能受损情况，结合谷丙转氨酶、谷草转氨酶及总胆红素水平，处理方法包括联合护肝药物治疗，停用丙硫异烟胺治疗等。

1.3抗结核治疗方案 所有患者抗结核治疗方案，强化期为3个月，选择利福平、异烟肼、丙硫异烟胺、吡嗪酰胺、乙胺丁醇治疗；巩固期选择利福平、异烟肼、丙硫异烟胺治疗。观察组在患者肝功能出现异常后立即停用丙硫异烟胺并使用护肝药物；对照组仅通过联用护肝药物处理，在患者进行抗结核治疗前及实施抗结核治疗后每周均进行肝功能检测。比较两组肝功能出现异常时间及恢复正常时间，出现肝功能受损后表现的肝脏损伤类型及治疗后肺部病症变化情况。

1.4药物引起肝损伤的诊断标准 首先在使用抗结核药物治疗前患者肝功能正常，即使合并有慢性病毒性肝炎，亦处于代偿期，出现谷丙转氨酶、谷草转氨酶及总胆红素同时升高，或者其中一项超过正常值2倍及以上，排除其他原因导致的肝功能受损。肝功能出现异常的时间：1～3 w常见，一般在8 w内出现。

2 结 果

2.1两组肝功能出现异常时间及恢复正常时间比较 两组出现肝功能异常时间差异无统计学意义〔观察组(19.2±2.3)d vs 对照组(18.3±2.1)d〕(P>0.05)，观察组出现肝功能异常后恢复正常的时间〔(9.3±0.4)d〕显著短于对照组〔(11.7±1.1)d〕(P<0.05)。

2.2两组临床表现类型比较 观察组肝功能受损表现中，出现的一过性胆汁淤积的比例(2.5%，1例)显著低于对照组(22.5%，9例)(P<0.05)，出现急性郁疸型肝炎(5.0%，2例 vs 7.5%，3例)和急性或亚急性肝坏死的比例(2.5%，1例 vs 7.5%，3例)差异无统计学意义(P>0.05)。

2.3两组抗结核治疗效果比较 治疗后观察组患者痰菌转阴及胸片吸收好转率(95.0%，38例；90.0%，36例)均显著高于对照组(72.5%，29例；67.5%，27例)(P<0.05)。

3 讨 论

长时间使用抗结核药物治疗后出现的肝损伤，根据其发病机制分为中毒性肝脏功能损害及特异性肝脏功能的损害〔3〕。前者主要是因为药物及其代谢产物直接作用于肝脏而对肝脏功能的影响，与药物的剂量和治疗时间的长短直接相关，临床可预测性较好〔4〕，而后者主要受到机体的免疫功能改变的影响，其表现主要为超敏反应及代谢异质性而出现的肝脏功能受损〔5〕，研究〔6〕称其与遗传基因存在相关性。对使用抗结核药物治疗的患者，目前不建议均采用保肝、护肝的药物进行预防性治疗，而对于老年患者以及营养不良、长期嗜酒及合并有病毒性肝炎者，建议在使用抗结核药物治疗的同时联用保肝护肝药物处理〔7〕。

丙硫异烟胺的主要作用机制是抑制结核分枝杆菌分枝菌酸的合成〔8〕。临床使用后引起的肝功能受损其机制主要与代谢因素相关，可能与丙硫异烟胺治疗后抑制了机体药物生物转化酶相关，这种改变可能与先天性因素有关，同时不能排除药物相互作用的结果以及机体对丙硫异烟胺代谢产物灭火发生障碍所致。针对丙硫异烟胺治疗后出现的肝功能受损，如果谷丙转氨酶和谷草转氨酶均在100 U/L之内，且未出现胆红素的升高，可继续维持原样抗结核治疗方案，并使用小剂量的保肝药物治疗即可，在治疗后1 w复查患者的肝功能变化，如出现转氨酶的下降，则维持原有方案治疗，一旦谷丙转氨酶升高超过200 U/L，谷草转氨酶升高超过160 U/L，建议停止使用丙硫异烟胺，改用其他抗结核药物，如对氨基水杨酸异烟肼，并使用保肝药物处理，而当谷丙转氨酶超过300 U/L及谷草转氨酶超过200 U/L，并伴有胆红素的升高，应立即停用所有抗结核治疗药物，并规律使用保肝药物处理，并根据1 w后复查结果确定治疗方案。绝大多数出现肝功能受损的患者，其在对症处理后2 w一般其肝功能会恢复正常，而对于严重的肝功能受损者，需住院实施保肝治疗。

丙硫异烟胺的肝脏毒性具有明显的量效关系，其对肝细胞的毒性可分为直接损害及间接损伤，其中直接损害为药物及(或)其代谢产物对肝细胞的直接损害导致的肝细胞变性、坏死〔9〕，而间接损伤因为药物干扰或者阻断了肝细胞的正常代谢过程而发生的胆汁排泄功能障碍〔10〕。本研究说明使用丙硫异烟胺引起的肝功能受损大多为一过性，与药物的剂量相关，主要是药物在体内蓄积所致。在临床治疗效果上，本研究中虽然观察组根据患者肝功能受损情况，选择间断停用丙硫异烟胺处理，但其并不影响治疗效果，可能是因为间断停用丙硫异烟胺使用护肝药物治疗后，增加了患者肝脏活性，更利于其他抗结核药物发挥临床效果，也说明了间断停药治疗对于恢复肝脏功能具有积极意义。

综上，联合丙硫异烟胺治疗的老年复治肺结核患者，一旦出现肝功能的异常，可以短时间停用丙硫异烟胺使用护肝药物处理，其有利于更好地保护患者的肝功能，且不影响患者痰菌转阴及胸片吸收情况。

4 参考文献

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