肺孢子菌定植与肺疾病的相关性

2014-01-27 00:44黄丽玉安春丽
中国人兽共患病学报 2014年3期
关键词:孢子气道肺部

黄丽玉,安春丽

肺孢子菌(Pneumocystis)是一种呈世界性分布的机会致病性病原体。肺孢子菌可感染包括人体在内的多种哺乳类动物。但是,不同宿主源的肺孢子菌具有明显的宿主特异性。目前将感染人体的称为耶氏肺孢子菌(Pneumocystisjiroveci,P.Jiroveci)[1],由其所致肺炎称为肺孢子菌肺炎(Pneumocystispneumonia,PCP),或耶氏肺孢子菌肺炎(Pneumocystisjirovecipneumonia,PJP)。很久以来的观点认为,PJP/PCP主要见于AIDS患者、接受激素及免疫抑制剂治疗的恶性肿瘤、器官移植受者以及慢性肾病等各类先天或后天免疫机能受损者。然而,近几年的研究发现,PJP/PCP仅是显现肺孢子菌感染后致病作用的一小部分,绝大多数宿主可有肺孢子菌寄殖并不出现急性肺炎的症状和体征,需要通过PCR等分子生物学方法才能检测到肺孢子菌的DNA。业内人士将这种状态称为肺孢子菌的定植(colonization)。肺孢子菌在人类定植的现象比较普遍,在非PCP/PJP患者的肺组织、支气管肺泡灌洗液(BALF)、咳痰、导痰、口腔冲洗液、鼻部分泌物等标本中都可以检测到肺孢子菌的DNA。已有研究报道,肺孢子菌的定植与多种肺部疾病的发生密切相关[2]。因此提高对肺孢子菌定植的认识,对于预防PCP/PJP的发生,控制其他肺部疾病的发展可能具有重要意义。本文综述了肺孢子菌的传播与定植及其与肺疾病相关性的研究进展。

1 PCP/PJP的发生与传播

通常认为PCP/PJP发病是潜伏感染的激活。即,在儿童时期受到感染后菌体长期潜伏在宿主体内,当机体免疫力下降时菌体大量繁殖而发病。但是,新近的研究否定了这一观点。一些动物实验和临床观察资料表明,原发性感染也可发生,如动物实验没有复制出潜伏感染模型,发生PCP/PJP的严重联合免疫缺陷鼠(severe combined immune deficiency mice,SCID)在免疫重建后能完全清除菌体,在反复免疫抑制后也不会再次发病[3]。患者再次发病或带菌时菌体基因型发生转换[4],与发病时的居住地相关而与出生地无关[5]。因此,肺孢子菌感染主要来源可能是现症患者或P.jiroveci定植者。如果P.jiroveci定植人群存在患PCP/PJP的风险,就应该建议采取预防措施。最近Gutiérrez等人[6]的一项研究中,一位存在P.jiroveci定植的HIV感染者在50周随访中免疫功能进一步抑制发展为PCP/PJP。但是至今尚无足够的研究证据表明P.jiroveci的定植可以直接导致PCP/PJP的发生。

即便P.jiroveci定植的人自身不发展为PCP/PJP,但可以将肺孢子菌传播给其他人。动物模型已经证明:与有肺孢子菌定植的动物接触,将导致健康的动物肺孢子菌的定植,免疫功能低下的动物产生一些疾病。一些研究已经表明免疫功能正常的小鼠在与伴发PCP的SCID鼠混在一起饲养时,将会产生肺孢子菌的定植[7]。免疫功能正常有P.jiroveci定植的小鼠与SCID鼠混在一起饲养时,SCID鼠将感染并发病[8]。有两个研究已经证实了接触PJP/PCP患者卫生保健工作员具有高P.jiroveci定植率。Vargas[9]等对鼻咽拭子样本进行DNA扩增发现,与一位患PJP/PCP儿童接触的免疫功能正常医务人员11个样本中4个有P.jiroveci定植,而控制组中30个未接触患者的医务人员样本中未检测到P.jiroveci。Matos[10]等研究中与PJP/PCP患者接触的医务人员比起对照组更易检测到肺孢子菌。故可以推测该病原体主要经空气通过呼吸道传播。如果人际之间的呼吸道传播是一个重要的传播机制,这将直接影响对病人的治疗。在大多数医院,PCP/PJP患者并不采取呼吸隔离,这就可能提高其他免疫抑制患者或卫生保健工作者P.jiroveci定植的风险。

儿童似乎比成人有更高的P.jiroveci定植率。P.jiroveci在健康婴儿中很常见,免疫功能正常的儿童体内肺孢子菌抗体的阳性率很高,说明很多儿童在出生后不久就接触过该微生物。通过对西班牙某社区233名健康儿童进行血清免疫印迹分析研究显示6~13岁健康儿童中血清肺孢子菌抗体阳性率为73%,并且随年龄增加而增加,6岁时为52%,10岁时为66%,13岁时为80%[11]。另一项针对免疫功能正常的20个月龄大婴儿调查发现,其中85%可检出肺孢子菌抗体[12]。认为有肺孢子菌定植的儿童可能是重要的传染源,在PCP/PJP的流行中起重要作用。

2 慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)

COPD 是慢性支气管炎、肺气肿导致气流受阻为特征的一类疾病,患病人数多,病死率高。吸烟是COPD重要发病因素,呼吸道感染可能作为辅助因素通过炎症反应加剧气道阻塞[13]。

COPD患者中P.jiroveci的定植较为普遍。Calderon等人通过巢氏PCR发现在慢性支气管疾病的受试者中,有41%~100%P.jiroveci检测阳性[14-15]。目前还不能确定COPD与P.jiroveci定植的因果关系。COPD患者中P.jiroveci的高定植率可能是继发于肺部结构性损伤、一定的吸烟史或者使用糖皮质激素的免疫抑制状态,但是一系列的动物和人类的研究表明肺孢子菌定植可能会导致COPD的发生发展。

排除吸烟史和糖皮质激素使用的干扰,Morris等[16]通过巢氏PCR检测发现,重度COPD[对慢性阻塞性肺疾病的全球性倡仪(Global Health Initiative on Obstructive Lung Disease,GOLD)Ⅳ期]P.jiroveci的定植率为36.7%,正常肺功能或者轻度COPD(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期)定植率为5.3%,对照组与GOLDⅣ期严重程度相当肺移植患者的定植率为9.1%。这表明了P.jiroveci的定植是影响COPD严重程度的因素。肺孢子菌引起的肺部炎症反应与COPD发病机制类似,会造成气道和肺部实质细胞的损伤[17]。P.jiroveci的定植会激发气道、肺实质的慢性炎症,在肺的不同部位T淋巴细胞(尤其是CD8+T细胞)和中性粒细胞增加。激活的炎症细胞释放多种介质,包括白细胞介素8(IL-8)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)和其他介质[18]。这些介质能破坏肺的结构和(或)促进中性粒细胞炎症反应。CD8+T细胞、中性粒细胞、1L-8、TNF-α的数目与COPD气道受阻的严重程度呈正相关。Calderon等人[19]发现P.jiroveci的定植与全身性炎症反应相关联。肺部炎性细胞激发了炎症介质,通过肺循环和体循环,循环全身,炎症反应不断扩大,产生了全身性炎症反应。Dahl等[20]以纤维蛋白原作为标志物证明了全身性炎症反应会导致COPD患者肺功能的降低。除炎症外,P.jiroveci的定植引起的肺部蛋白酶和抗蛋白酶失衡在COPD发病中也起重要作用。Morris等[21]的研究表明P.jiroveci的定植使肺基质金属蛋白酶12水平增加,提高了气道阻塞的风险。

虽然人类的许多研究可以表明肺孢子菌在COPD中的作用,但这些研究仍然很难证明因果关系。但是有些动物模型的研究已经明确了肺孢子菌在COPD发展中的作用。一个非免疫功能抑制的模型表明,与仅接触于香烟烟雾或者肺孢子菌相比,同时接触香烟烟雾和肺孢子菌能够增加生理性和解剖性肺气肿[22]。在另一项非灵长类感染SHIV的动物模型发现,与对照组相比,有肺孢子菌定植的动物出现了气道阻塞和肺腔的扩大[23]。

除COPD外,有些研究也表明了肺孢子菌的定植可能加剧囊性纤维病、间质性肺病、肺癌等慢性肺部疾病的恶化[24]。

3 囊性纤维化(cysticfibrosis, CF)

CF是由于位于第7对染色体CF基因突变引起的常染色体隐性遗传病,本病主要发生在白种人,是一种侵犯多脏器的遗传性疾病,以呼吸系统损害最为突出。发病早期出现支气管腺体肥大,杯状细胞变性,以后支气管粘液腺分泌出粘稠分泌物,使粘膜上皮纤毛活动受到抑制,粘液引流不畅,阻塞了气道,为细菌提供了一个理想的繁殖场所,尤其是绿脓假单胞菌感染后会加剧呼吸道的炎症。同时Antunes等人的研究表明,烟曲霉菌在CF患者上呼吸道定植,会造成反复的免疫刺激,导致变应性支气管肺曲菌病(ABPA),这种情况下肺功能会进展性的恶化[25]。一些欧洲地区CF患者也可以检测到P.jiroveci的定植,法国、德国、西班牙的定植率分别为1.3%、7.4%、21.6%[26-28]。所以我们可以推想,与烟曲霉菌相似,肺孢子菌定植的反复免疫刺激逐渐导致了肺功能的进展性恶化。另一方面,Hogan[29]和Peleg[30]等报道真菌和细菌的相互作用(协同作用或者拮抗作用)影响了感染性疾病的病理生理学状态。CF患者中定植的肺孢子菌和致病性细菌之间的相互作用对于CF病理变化的影响有待于进一步的研究。

4 间质性肺病(interstitial lung disease, ILD)

ILD是以弥漫性肺实质、肺泡炎症和间质纤维化为病理基本病变。其病因很复杂而不确切。研究发现ILD患者比非ILD患者有更高的P.jiroveci定植率。Vudal等的一系列研究表明,ILD患者中33.8%有P.jiroveci定植。与HIV感染者情况相似的是,吸烟者更易有P.jiroveci的定植[31]。Du Bois等人[32]的研究表明由肺孢子菌引起的肺部炎症和肺泡损伤引起的获得性免疫反应对于ILD的发生和进一步的纤维化有一定的影响。同时Martin-Juan的研究结果显示有P.jiroveci定植的ILD患者有显著的白细胞和嗜中性粒细胞水平的上升,BAL液中CD4+T/CD8+T细胞计数的下降。虽然没有达到统计学意义,但是这些现象表明肺孢子菌的定植可能加剧了间质纤维化[24]。

5 肺癌(lung cancer)

肺癌是肺部最常见的恶性肿瘤。Daly等的研究发现,小细胞肺癌的患者100%有P.jiroveci定植。相比之下,非小细胞肺癌患者定植率只有20%[33]。最近Mori等的研究发现,29%的肺癌患者(主要是非小细胞肺癌)有P.jiroveci定植[34]。 但是,P.jiroveci定植与肺小细胞癌的发生具体有何关联还不清楚。国内一项研究通过采集未经放、化疗肺癌患者的肺癌旁组织标本,发现其癌旁组织P.jiroveci的定植率为16%。所以当这些肺癌患者接受手术或者接受放化疗造成机体免疫功能低下时,定植于体内的P.jiroveci就可能发展为PCP/PJP。同时,这类体内携带P.jiroveci的患者存在着传播的潜在风险。为此提示临床医生在对这类患者进行放、化疗时,应注意PCP/PJP的检测与预防[35]。

6 婴儿猝死综合症(sudden infant death syndrome, SIDS)

SIDS系指外表似乎完全健康的婴儿突然意外死亡,是2周~1岁之间最常见的死亡原因,占该年龄组死亡率的30%。如上文所述,P.jiroveci在健康婴儿中很常见,呼吸道感染的儿童也常常伴有P.jiroveci的定植。Vargas等[12]在对有轻微呼吸道症状的婴幼儿鼻咽分泌物的研究中查出其中32%有P.jiroveci定植。Nevez等[36]对患有细支气管炎免疫功能正常的婴幼儿的研究显示,P.jiroveci的定植率为24%。

有研究发现,有P.jiroveci定植的免疫功能正常的儿童易伴发急性呼吸系统综合征(Severe Acute Respiratory Syndrome, SIDS)或慢性肺部疾病[37-38]。1999年,Vargas等[39]首次提出P.jiroveci定植会降低肺泡表面物质进而促使婴幼儿发生SIDS。在他们对134例来自智利、27例来自牛津SIDS婴幼儿的尸检研究中,35.1%肺样本有P.jiroveci定植,而死于其他原因的对照组中,P.jiroveci的检出率为2.9%。Morgan等[40]对79例死于SIDS婴幼儿尸检,通过GMS染色发现14%肺样本有P.jiroveci定植。尽管这个研究表明死于SIDS的婴幼儿有较高的P.jiroveci定植率,但两者之间具体关系还未被证实。近期,Vargas等[41]研究结果显示,不管是死于SIDS或者其他疾病,P.jiroveci定植率无显著差异。表明P.jiroveci定植并不一定与SIDS的发生直接相关。

综上,目前P.jiroveci定植相当普遍,包括儿童、HIV感染者,免疫功能正常人群、免疫功能抑制人群以及有慢性肺部疾病的病人。某些风险因素如:吸烟、地理位置都能影响P.jiroveci的定植。SIDS、COPD等一些疾病可能与P.jiroveci定植有关。P.jiroveci的定植可能促进了肺部炎症反应,在肺部疾病的发展起到了一定作用。但是P.jiroveci的真正的临床意义还不明了。关于P.jiroveci的流行病学,P.jiroveci定植在PCP/PJP的发生与传播中的作用,以及P.jiroveci在肺部疾病发生与发展的作用等有待于进一步的研究。

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