肾移植术后肺部感染诊治进展

宋晓杰 李 丹 刘 伟 白晓雪 华树成

(吉林大学第一医院呼吸内科，吉林 长春 130021)

肾移植已经成为治疗终末期肾病及肾衰竭最有效的方法。应用免疫抑制剂能够有效降低肾移植术后排斥反应的发生率，却可能增加移植受者机会性感染的风险，其中以肺部感染最为常见，由于其临床表现缺乏特异性、种类多种多样及病情进展迅速，故死亡率在肾移植术开展早期高达70.0%〔1〕，本文就肾移植后肺部感染的诊断、特征及防治对策作一综述。

1 肾移植术后肺部感染的诊断

1.1诱发因素 接受肾移植术的患者多为终末期肾病患者，长期尿毒症导致一般状态差，术前长期透析，普遍存在贫血、低蛋白血症及多器官功能损害；术中导致的机体创伤及全麻气管插管；术后为预防排斥反应应用大剂量糖皮质激素及免疫抑制剂、长期卧床导致化痰、排痰不及时等诸多因素均可诱发肺部感染。

1.2发病时间与病原体类型 肾移植术后第1年有70.0%的患者发生严重感染〔2〕，移植后免疫抑制最严重的时间为手术后80～130 d，此时自身免疫功能最为低下，因此最容易肺部感染。移植受者发生肺部感染大致可分为3个时间段：术后第1个月内、术后1～6个月、术后6个月后。Rubin等〔3〕将肾移植术后感染分为三期：一期为术后1个月内，主要以移植前潜伏感染为主，如结核分枝杆菌、慢性细菌感染等〔4〕，二期为术后2～6个月，此阶段机会性感染多见，主要以病毒感染为主，最常见的为巨细胞病毒(CMV)、肝炎病毒、单纯疱疹病毒等(HSV)感染，其次卡氏肺孢子虫感染、寄生虫感染机会也会增加；三期为术后6个月后，大部分感染与一般人群类似，此时以社区获得性感染为主，肺炎链球菌、支原体、呼吸道病毒感染多见。

1.3临床表现 肾移植术后肺部感染的早期临床症状不明显、缺乏特异性、疾病进展往往比较迅速。(1)发热：最早或主要表现，有时甚至是唯一的表现，热型多不规则；(2)呼吸道症状：初期多无症状或偶有干咳、咳白色泡沫痰，若合并细菌或真菌感染，痰量可增多，且多为黄白色黏痰。随着病情加重，可表现为胸闷活动后气短、呼吸困难等症状；(3)肺部体征：多不明显，当有间质性改变时可闻及Velcro啰音。

1.4诊断标准 医院获得性肺炎(HAP)与社区获得性肺炎(CAP)诊断依据〔5〕相同，但应该注意与肺不张、心力衰竭和肺水肿、基础疾病肺炎侵犯、药物性肺损伤、肺栓塞和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)等相鉴别，重症肺炎诊断标准采用美国感染疾病学会/美国胸科学会(IDSA/ATS)于2007年发表的成人CAP处理的共识指南。因为移植器官及检测标本的不同，所以目前临床上没有标准化的CMV感染的检测值〔6〕。

1.5病原学诊断方法 (1)细菌感染：根据病情变化尽早采集口咽分泌物、气管内分泌物、血液等标本，进行常规培养并进行药敏试验，此外还可行痰涂片、咽拭子涂片革兰染色等。(2)病毒感染：分离病毒鉴定很困难，常常根据病毒的抗体、抗原或DNA、RNA检测来确诊。(3)真菌感染：深部真菌感染是肾移植受者较严重和常见的并发症，组织活检及真菌培养找到真菌菌丝或孢子为诊断金标准，真菌涂片发现菌丝、血清真菌D-葡聚糖抗原>2倍增高等可作为临床治疗的依据。(4)结核分枝杆菌感染：下呼吸道分泌物中查到抗酸杆菌为诊断金标准，此外，结核菌素试验(PPD)试验强阳性、血清结核抗体()阳性及结核T斑点试验强阳性等均高度可疑肺结核感染；(5)卡氏肺孢子虫(PC)感染：诊断有赖于下呼吸道分泌物中分离出虫体，其次肺泡组织活检发现肺泡上皮细胞损害、肺泡腔内渗出、炎性细胞浸润及肺间质纤维组织增生也是诊断该病的理想方法；(6)其他感染：高分辨CT(HRCT)可有助于诊断，必要时行局部肺组织活检对确诊具有重要价值。除此之外，纤维支气管镜检查对肾移植后肺感染的病原学诊断率高达50.00%以上〔7〕，因此这项检查技术对肾移植术后肺部感染的诊断极为重要〔8〕。

2 肾移植术后肺部感染的常见类型及治疗

2.1细菌性肺炎 细菌感染多发生在移植术后第一阶段，此阶段患者虽然免疫抑制剂的用量很大，但由于时间短，免疫抑制程度不深，感染主要由普通细菌引起。致病菌以革兰阴性菌多见，主要有铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、鲍曼溶血不动杆菌等，且细菌性肺炎以混合感染为主。值得注意的是近些年耐甲氧西林金葡菌的检出率逐渐升高，但其对万古霉素、替考拉宁及利奈唑胺等尚敏感，在使用万古霉素治疗过程中应结合肌酐清除率调整用药剂量〔9〕，并注意监测血药浓度，尽量避免药物不良反应。

2.2CMV性肺炎 CMV是肾移植术后肺部感染最常见的致病病原体之一，其发生率仅次于细菌，约为1.26%每人年，79%发生在移植后6个月内〔10〕。CMV引起的肺部感染早期往往起病隐匿，缺乏特异性，结合患者临床症状、实验室检验及影像学表现，排除细菌、真菌等其他微生物感染，则高度警惕该病〔11〕。CMV感染主要表现为发热、非典型淋巴细胞增多、中性粒细胞减少或血小板减低、乏力等〔12〕，部分患者还可出现咳嗽、ARDS等临床表现〔13〕，CMV合并ARDS文献报道病死率达56.4%，病情发展至需要机械辅助通气时的病死率高达72.5%〔14〕。在增生的上皮细胞和多核巨细胞的胞浆中出现嗜碱性包涵体是CMV肺炎的特征性病理改变。在X线胸片及高分辨CT(HRCT)中可表现为小叶间隔增厚、胸腔积液、支气管扩张等非特异性征象。CMV肺炎主要依赖实验室检查明确诊断，血液等体液以及活检组织CMV病毒培养特异性高，是诊断CMV肺炎的金标准，但其敏感度低，技术要求高，培养时间长；外周血白细胞CMV抗原(pp65)阳性是体内活动性病毒复制的标志，其特异性及敏感性高，可早期检测出CMV活动性感染，指导预防性治疗。血清CMV-IgG反映既往感染，CMV-IgM反映原发感染或活动性感染，因此血清CMV-IgM阳性、CMV-IgG升高>4倍，也提示体内CMV活动性感染，但因肾移植受者长期应用大剂量免疫抑制剂，其免疫功能受到抑制，因此体内抗体产生时间延长，限制了CMV抗体检测在移植受者中的应用。CMV-DNA-PCR检测具有高灵敏度、快捷等优点，可以定性或定量检测出CMV病毒，缺点是特异性较低，导致其假阳性率高，而PCR阴性基本可排除CMV感染。监测CMV特异性CD4+和CD8+T细胞免疫可反映机体免疫抑制状态，CD4+T细胞数量高的患者预示着早期细胞免疫功能的恢复，可抵御CMV感染，反之则提示机体处于过度免疫抑制状态。CD38+CD8+T细胞是CD8+T细胞亚群，其表达增加提示CMV的活动性感染。pp67 mRNA作为CMV的晚期抗原，更能反映CMV在体内的生物活性，并且仅在感染处于活动期时表达，想要更好的预测CMV肺炎的发生，就要增强对pp67 mRNA的检测。抗CMV肺炎治疗，首选更昔洛韦，对于耐药CMV肺炎的治疗方案目前尚无统一标准，常用替代药物包括膦甲酸钠、西多福韦、来氟米特和高免疫球蛋白等，但应注意膦甲酸钠的肾毒性。

2.3真菌性肺炎 真菌感染以念珠菌及曲霉菌为主，初期临床症状无明显特异性，常规抗菌药物治疗效果欠佳，随着疾病进展可出现咳黏痰、胸闷、气短、呼吸困难等。真菌感染与细菌性败血症早期较为相似，往往导致抗真菌治疗的初始延迟或初始经验性治疗选择的不适合，因此对高危患者常规反复进行咽试子、痰涂片及痰真菌培养、血曲霉菌半乳甘露聚糖(GM)试验等，国外曾有报道肾移植患者术后发生双侧肺脓肿，行纤维支气管镜肺泡灌洗术后确诊为念珠菌感染〔15〕，因此必要时可行纤维支气管镜检查尽快明确致病原。肺部CT表现可为不规则的渗出、实变影，亦可表现为多发结节影、肿块影等，甚至可出现棉絮状或球形变化。“晕征”的出现说明病变处于早期或进展期，曲霉菌感染时多见，但并无特异性。三唑类、多烯类和棘白菌素类药物是治疗真菌性肺炎的三类常用药物。前两者两性霉素B作用于真菌细胞膜，其中氟康唑(三唑类)因其疗效肯定、不良反应少，为临床经验用药之首选。此外，近年研发出的卡泊芬净用于抗假丝酵母菌属、伏立康唑用于抗曲霉菌属在临床应用中效果良好，得到广泛推广。

2.4肺结核 肾移植患者术前多长期行血液透析治疗，细胞因子调节紊乱，术后长期大量应用免疫抑制剂，使T细胞免疫功能下降，不但对外源性结核分枝杆菌的抵抗力减弱，还为处于潜伏期的结核分枝杆菌繁殖提供机会，并常可导致血源播散性传播。临床症状多以发热为首要或唯一表现，偶有干咳或咳痰，肺部体征不明显，常规相关实验室检查早期多不敏感，阳性率低，因此需反复、多项综合检测，必要时行支气管肺泡灌洗液病原学检测或肺、支气管组织活检明确诊断。胸片或肺CT随着病情进展多呈现播散表现，病变范围较广泛，病灶经血行或支气管播散，以两肺弥漫性分布的粟粒样影多见。因此临床需反复、多次做细菌学及血清学检查，定期复查胸片或肺CT，必要时抗结核试验治疗。一旦确诊或作抗结核试验治疗时，必须坚持早期、规律、全程、联合和适量的原则，由于链霉素存在肾毒性作用，因此多采用“异烟肼、利福平、吡嗪酰胺或乙胺丁醇”三联抗结核治疗，但应注意以下几点：(1)利福平是细胞色素P450酶系统的诱导剂，可以明显降低环孢素或他克莫司的血药浓度，因此在抗结核治疗时，注意监测环孢素或他克莫司的浓度，及时调整免疫抑制剂的剂量，以防排斥反应的发生；(2)环孢素和抗结核药物均有肝毒性作用，要加强肝脏辅助治疗，且慢性肾功能不全可能会影响药物排泄，注意密切监测肝肾功的变化，预防蓄积中毒，及时予以处理；(3)除应做好病房的隔离和消毒外，必要的营养支持可以增强机体的免疫力。想要减少肾移植术后肺结核感染的发生率，术前就要严格筛查和积极治疗体内潜伏的结核病灶，Castilla等〔16〕连续12 w观察实体器官移植供者潜伏性结核感染的研究表明，异烟肼联合利福平(INH/RPT)治疗方案具有良好的耐受性及较高的完成率。

2.5卡氏肺孢子虫(PC)肺炎(PCP) 术后3～6个月，此时移植受者应用免疫抑制剂剂量最大，最易发生机会性感染，PCP患者发病隐匿，病情可迅速进展为急性呼吸窘迫综合征，症状与体征常不相符。病原学是确诊PCP的金标准，主要通过经皮肺穿刺术活检或行纤维支气管镜活检或灌洗术检出肺孢子虫的包囊和滋养体，当患者不能耐受上述检查且又高度怀疑PCP时，T细胞亚群检查结果也可为临床的诊断与治疗提供重要线索，有资料显示，普通感染时外周血T细胞亚群CD4+计数及CD4+/CD8+比值大致正常，而PCP时外周血T细胞亚群CD4+计数及CD4+/CD8+比值降低或为正常值下限。肺CT主要表现为磨玻璃样影为主的实质改变，主要分布于肺门周围，极少侵及肺周边，常伴有细网格影或支气管气相，经治疗后病变吸收较完全。复方磺胺甲恶唑是治疗本病的首选药物，但该药物主要经肾脏排泄，容易形成尿结晶，因此服用该药物治疗时应同时静脉或口服碳酸氢钠碱化尿液，同时大量利尿，避免或减轻药物所致的肾脏损伤。磺胺类药物过敏或不能耐受者则可选用卡泊芬净等棘白菌素类抗真菌药物，还可以给予克林霉素或伯氨喹治疗〔17〕。另外，PC是通过空气传播的，因此必须将PCP患者与免疫力低下的患者分开，避免院内传播。

3 肾移植术后肺部感染的综合治疗

3.1抗感染治疗 肾移植术后肺部感染的病原菌种类繁多，较难确诊，因此在未明确病原体之前，一般采用降阶梯综合抗感染治疗，选择能够覆盖常见致病菌的广谱强效抗生素控制感染，尽早防止病情恶化；同时进行抗真菌、病毒及卡氏肺孢子虫感染，待明确病原体后进一步调整抗生素治疗方案，维持有效的血药浓度，提高治愈率，降低病死率。在选择抗生素时注意药物之间的相互作用，尽量避免或降低对肾脏的毒副作用。

3.2免疫抑制剂的调整 肾移植受者大都处于低免疫的状态，对移植肾的排斥反应较低，适当的减少免疫抑制剂的用量不仅不会增加机体的免疫排斥反应，反而有利于肺部感染的康复。因此对于免疫抑制剂用量的适当调整是治疗肾移植术后肺部感染非常重要的措施。由于环孢素和某些抗真菌药物存在协同作用，更应该注意减少免疫抑制剂的用量，同时可给予大剂量激素冲击治疗，激素在肾移植术后肺部感染患者的治疗中意义重大，它可减轻肺泡炎性渗出，降低毛细血管通透性，有效减少肺实质和间质炎症反应，预防和减轻肺间质纤维化，缩短病程。此外，激素还可减轻患者发热症状，减轻因发热导致的乏氧和过度通气，但也有研究表明，结核的发病率与长期大量应用激素有关〔18〕，应密切监测患者病情变化，及时行机械通气治疗可以缓解呼吸疲劳、保证高浓度氧气供给、改善通气和换气功能、减轻肺组织损伤，提高肾移植后肺部感染患者的愈后停用免疫抑制剂后常常发生急性排斥反应，而免疫球蛋白拮抗自身抗体的特性对此有一定的预防作用〔19〕。

3.3其他治疗 营养及支持治疗对肾移植后肺部感染的患者也非常重要，这些患者一般营养状态较差，机体处于高代谢、高分解状态，应注意密切监测电解质及酸碱平衡的情况，定期复查肝肾功能，纠正贫血、凝血功能障碍及低蛋白血症。器官移植后多发生低丙种球蛋白血症，并且与术后感染率有关，有研究表明移植后1年内因低丙种球蛋白血症导致巨细胞病毒、真菌等呼吸道感染风险显著增加，并伴有较高的死亡率〔20〕，因此可输注丙种球蛋白或肌注胸腺肽等进行免疫调节治疗，维持移植肾的功能，改善肺部感染情况，提高机体免疫力，并根据患者自身情况行胃肠营养或深静脉置管肠外营养支持治疗。

4 参考文献

1潘晓东，白永恒，张 岩，等.肾移植受者巨细胞病毒隐性感染的筛查方法及应用〔J〕.医学研究杂志，2012；41(9)：55-7.

2邢 利，曲青山，蒋 欣，等.肾移植术后早期感染类型分析〔J〕.中华医院感染学杂志，2013；23(12):2875-7.

3Rubin RH,Wolfson JS,Cosimi AB,etal.Infection in the renal transplant recipient〔J〕.Am J Med,1981；70(2):405-11.

4Johnston RB Jr,Thareja S,Shenefelt PD.Disseminated histoplasmosis in a renal transplant patient〔J〕.Cutis,2013；91(6):295-9.

5中华医学会呼吸病学分会.社区获得性肺炎诊断和治疗指南〔J〕.中华结核和呼吸杂志，2006；29(10)：651-5.

6Marchetti S,Santangelo R,Manzara S,etal.Comparison of renal-time PCR and pp65 antigen assays for monitoring the development of Cytomegalovirus disease in recipients of solid organ and bone marrow transplants〔J〕.New Microbiol,2011；34(2):157-64.

7Shannon VR,Andersson BS,Lei X,etal.Utility of early versus late fiberoptic bronchoscopy in the evaluation of new pulmonary infiltrates following hematopoietic stem cell transplantation〔J〕.Bone Marrow Transplant,2010；45(4):647-55.

8Hoyo I,Linares L,Cervera C,etal.Epidemiology of pneumonia in kidney transplantation〔J〕.Transplant Proc,2010；42(8):2938-40.

9中国新药与临床杂志社编辑.万古霉素临床应用中国专家共识(2011版)〔J〕.中国新药与临床杂志，2011；30(8)：561-73.

10Abbott KC,Hypolite IO,Viola R,etal.Hospitalization for cytomegalovirus disease after renal transplantation in the United States〔J〕.Ann Epidemiol,2002；12(6):402-9.

11陈 成，诸禹平，刘洪涛，等.肾移植术后巨细胞病毒肺炎的诊断与治疗进展〔J〕.安徽医药，2012；16(5)：687-9.

12Cordero E,Casasola C,Ecarma R,etal.Cytomegalovirus disease in kidney transplant recipients:incidence,clinical profile,and risk factors〔J〕.Transplant Proc,2012；44(3):694-700.

13De Keyzer K,Van Laecke S,Peeters P,etal.Human cytomegalovirus and kidney transplantation:a clinicians update〔J〕.Am J Kidney Dis,2011；58(1):118-26.

14陈艳波，王 华，张 孔，等.肾移植术后巨细胞病毒肺炎合并急性呼吸窘迫综合征临床及预后分析〔J〕.中国实用内科杂志，2007；27(5)：350-2.

15Gupta A,Bhowmik DM,Dogra PM,etal.Candida lung abscesses in a renal transplant recipient〔J〕.Saudi J Kidney Dis Transpl,2013；24(2):315-7.

16Castilla DL,Rakita RM,Spitters CE,etal.Short-course isoniazid plus rifapentine directly observed therapy for latent tuberculosis in solid-organ transplant candidates〔J〕.Transplantation,2013；〔Epub ahead of print〕.

17Lu JJ,Lee CH,Pneumocystis pneumonia〔J〕.J Formos Med Assoc,2008；107(11):830-42.

18Ou SM,Liu CJ,Teng CJ,etal.Impact of pulmonary and extrapulmonary tuberculosis infection in kidney transplantation:a nationwide population-based study in Taiwan〔J〕.Transpl Infect Dis,2012；14(5):502-9.

19Kliem V,Fricke L,Wollbrink T,etal.Improvement in longterm renal graft survival due to CMV prophylaxis with oral gancicilovir results of a randamized clinical trial〔J〕.Am J Transplant,2008；8(5):975-83.

20Florescu DF,Kalil AC,Qiu F,etal.What is the impact of hypogammaglobulinemia on the rate of infections and survival in solid organ transplantation?a meta-analysis〔J〕.Am J Transplant,2013；13(10):2601-10.