合并脑出血的抗磷脂综合征治疗体会:附病例报告

吴 莹，林昌松，刘风震，徐 强，毛海琴

1 病例简介

患者，女，22岁，因“反复发热伴抽搐20余天，左下肢肿痛2 d”于2013－05－30收入本院。患者于5月4日无明显诱因出现发热，于5月5日上午8:00突发癫痫，外院查颅脑CT示:左侧额叶脑出血，约10 ml，位于脑皮质下。MRI示:静脉淤积性脑梗死，梗死后出血。诊断为:(1)左侧额颞叶梗死后脑出血;(2)癫痫。给予抗感染、脱水、抗癫痫等处理后好转，于5月26日出院。5月27日患者感左下肢疼痛、肿胀，呈进行性加重，行走困难，5月30日来本院查双下肢动静脉彩超，提示左髂外静脉、股总静脉、股深静脉、股浅静脉血栓形成，后收入本院。查体:体温38.6℃，脉搏82次/min，呼吸20次/min，血压110/70 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。左下肢非凹陷性肿胀，压痛，肤温升高，肤色偏红。心肺、腹部查体未见异常。神经系统:意识清楚，言语流利，理解力、判断力尚可，远近记忆力、计算力稍有减退。双侧瞳孔等大，对光反射灵敏。四肢肌力、肌张力正常，右侧巴氏征(+)，脑膜刺激征阴性。

实验室检查:血常规示:血红蛋白91 g/L(参考值110～150 g/L)、红细胞计数3.3×1012/L〔参考值 (3.5～5.0) ×1012/L〕、白细胞计数3.7×109/L〔参考值 (4.0～10.0) ×109/L〕、中性粒细胞分数0.56(参考值0.50～0.70)、血小板计数110×109/L〔参考值 (100～300) ×109/L〕。DIC组合:国际标准化比值 (INR)0.98(参考值0.80～1.20)，活化部分凝血活酶时间 (APTT)40.8 s(参考值22.5～34.0 s)，血浆鱼精蛋白副凝试验 (3P)阳性，D－二聚体 (DDi)6 450 μg/L(参考值0～324 μg/L)，抗凝血酶活性57.9% (参考值75.0% ～125.0%)、纤维蛋白原降解产物 (FDP)23.4 mg/L(参考值0～5.0 mg/L)。风湿 +自免 +抗可提取核抗原(ENA)抗体谱:类风湿因子 (RF)阴性，C反应蛋白(CRP)57.9 mg/L(参考值0～8.0 mg/L)，红细胞沉降率(ESR)28 mm/h(参考值0～20 mm/h)，抗核抗体 (ANA)阳性 (2.21)，抗SSA抗体阳性，补体、抗SSB抗体、抗Sm抗体、抗Jo－1抗体、抗nRNP抗体、抗Scl－70抗体、抗着丝点抗体、抗rRNP抗体、抗核小体抗体、抗组蛋白抗体均为阴性。狼疮抗凝物 (LA)阳性。抗心磷脂抗体 (ACLAb)5.29 U/ml(阴性)。呼吸道病原体IgM八联检:肺炎支原体、甲型流感病毒、副流感病毒阳性，EB病毒抗体、流感A+B抗原、TORCH五项、肥达外斐试验、结核抗体检测、血液细菌培养阴性，乙型病毒性肝炎、梅毒、人类免疫缺陷病毒(HIV)相关检查均阴性，相关抗原、血管炎三项 (抗髓过氧化物酶抗体、抗蛋白酶3抗体、抗肾小球基底膜抗体)均阴性。骨髓涂片:考虑继发性贫血骨髓象。骨髓培养无菌生长。

影像学及其他实验室检查:5月8日广东三九脑科医院MRI示:(1)左侧额蝶窦显影，考虑存在静脉窦血栓可能性大;(2)左侧额叶、左侧颞枕叶异常信号，考虑静脉出血性脑梗死可能性大。磁共振血管成像 (MRV)示:(1)左侧横窦及乙状窦未见显影; (2)窦汇区静脉窦变细，显影浅淡;(3)上矢状窦额部未见显影，双侧额叶表浅静脉代偿性增粗。5月29日我院双下肢动静脉彩超示:左髂外静脉、股总静脉、股深静脉、股浅静脉血栓形成，双侧下肢动脉未见明显异常;胸腹CT示:左髂总静脉近端压迫综合征，左髂总静脉髂内、外静脉完全性栓塞，下腔静脉中下段部分栓塞;右肺动脉干及双下肺动脉部分栓塞，右下肺基底段中央区域肺梗死。既往无其他基础疾病。诊断:(1)全身多发静脉血栓抗磷脂综合征(APS)可能性大; (2)左侧额颞叶梗死后脑出血继发性癫痫。

6月9日开始抗凝治疗，给予皮下注射低分子肝素钙0.4 ml×3 d，同时给予口服华法林，起始量2.5 mg/d，视INR高低调整用量，使INR波动于2.0～3.0。给予糖皮质激素及免疫抑制剂治疗:静脉滴注甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg/d、环磷酰胺0.4 g/周，口服硫酸羟氯喹0.4 g/d。配合其他护胃、抗癫痫、退热、改善循环等治疗后，患者逐渐恢复，体温控制良好，左下肢肿痛明显好转，复查CRP、ESR正常，于2013－06－26出院。出院后持续门诊治疗，3个月后复查LA 47 s(阳性)，遂确诊为APS。免疫抑制剂使用方面，因患者不耐受环磷酰胺出现的恶心、月经失调，故在累积用量1.6 g时停用，改为口服硫唑嘌呤100 mg/d。随访至截稿时患者治疗方案为:甲泼尼龙4 mg/d，硫酸羟氯喹0.4 g/d，硫唑嘌呤100 mg/d，华法林3 mg/d;INR 2.6 s，风湿:ESR、CRP正常，自免、ENA抗体谱:ANA(+)，余阴性。左下肢无肿胀，偶有疼痛，肤色正常，肤温稍高。活动自如。

2 讨论

2.1 诊断 APS是一种累及各脏器的自身免疫性疾病，其最主要的病理过程是血栓形成，并由此导致多种临床表现［1］。主要表现为反复静脉或动脉血栓形成，反复流产。以血清中存在抗磷脂抗体 (APL)为特征。APL包括ACLAb、LA、抗β2糖蛋白Ⅰ抗体 (aβ2GP－Ⅰ)。目前广泛接受的APS分类标准为2006年提出的 Sydney国际分类标准［1］。其临床指标为:(1)血栓形成;(2)孕妇流产或新生儿异常。实验室指标为:(1)LA阳性;(2)ACLAb阳性;(3)aβ2GP－Ⅰ阳性;以上检测均要求间隔12周以上，至少2次或2次以上为阳性。至少同时符合1项临床指标和1项实验室指标方可诊断为APS。

约有1%的患者在短期内 (几天到几周内)大量微血栓形成，累及肾脏、肺脏、心脏、肝脏和脑等重要器官，造成器官功能衰竭及死亡，称为恶性抗磷脂综合征 (CAPS)［2－5］。2003年公布的关于CAPS分类标准及治疗指南的国际共识声明中指出［6］:(1)有≥3个器官、系统和/或组织受累的证据;(2)临床表现同时或在1周内出现;(3)至少1个器官、系统或组织的组织病理学证实存在小血管闭塞;(4)实验室检查证实出现APL，如LA和/或ACLAb。确诊 CAPS需符合上述所有标准，第3个器官或系统受累发生在1周～1个月内者，应考虑CAPS的可能。

本例患者以全身多发动静脉血栓为临床表现，两次查LA均为阳性 (1次为住院期间，另1次是出院后3个月)，由于既往无其他基础疾病，考虑为原发性抗磷脂综合征 (PAPS)。另外，该患者全身多发动静脉血栓，影像学发现脑梗死、肺栓塞、下肢深静脉血栓，同时也要警惕CAPS。CAPS的诊断需要病理学支持，目前相关报道主要见于尸检报告，且以系统性、急性重症病变死亡病例为主。该病例主要是基于无创性客观检查，由于没有组织病理学证据，是否为CAPS还有待进一步证实。

Tincani等［7］回顾性分析 175例 PAPS患者，发现aβ2GP－Ⅰ的阳性率最高 (75%)，其次为 LA(19%)和ACLAb(6%)。但从临床表现分析LA与血栓性事件关系最密切［7］。此例患者属于单一APL阳性，其LA阳性，全身多发动静脉血栓，与文献报道一致，是LA与血栓事件关系密切的又一例证。

2.2 治疗 APS具体治疗包括抗凝剂、抗血小板药物及免疫抑制剂［8－9］。激素、免疫抑制剂等不作为 APS的常规治疗。但在重症APS的治疗中，可抗凝联合激素及免疫抑制剂治疗，有时甚至需大剂量激素冲击及血浆置换来控制症状。迄今为止CAPS的治疗仍是经验性的，由于CAPS预后极差，一旦怀疑，需要立即积极治疗。本例患者因怀疑CAPS的可能性，故住院期间除了给予APS常规抗凝治疗外，还给予了激素联合免疫抑制剂方案。

诊疗提示

1.在临床工作中遇到不明原因血管内血栓形成，尤其是对年轻的或年龄较大但无常见危险因素的脑梗死患者，临床医生应考虑抗磷脂综合征的可能，及时进行风湿免疫学检测。

2.在短期内 (几天到几周内)大量微血栓形成，累及肾脏、肺脏、心脏、肝脏、脑等重要器官，第3个器官或系统受累发生在1周～1个月内者，应考虑恶性抗磷脂综合征 (CAPS)的可能。由于CAPS预后极差，一旦怀疑，应积极治疗，可在抗凝基础上联合激素及免疫抑制剂，以改善患者预后。

3.原发性抗磷脂综合征 (PAPS)治疗中，糖皮质激素的应用目前仍存有争议。激素可以降低患者的抗心磷脂抗体 (ACL)水平，但对于能否阻止栓塞的发生目前尚不知。抗凝治疗时，许多医生在使用肝素或华法林的基础上同时加用小剂量阿司匹林和/或羟氯喹，但尚需进一步大样本临床试验为其有效性、安全性提供依据。

4.伴有出血风险的抗磷脂综合征患者相关报道少，尚需根据医生个人经验，结合临床实际，充分做好出血风险评估，权衡利弊，谨慎处理。

APS患者抗凝治疗方面，对反复发生血栓形成、有重要脏器血栓形成史者应进行长期 (至少1年)或终身抗凝治疗。对动脉血栓者，INR应控制在2.5～3.0，静脉血栓INR应控制在2.0～3.0;对良好抗凝治疗仍有血栓发生者，可加用羟氯喹等免疫抑制剂。但对于近期并发出血而又存在多发栓塞的APS患者，如何处理抗凝与出血风险之间的关系目前鲜有报道，这需要临床医生权衡利弊，判断出血部位、出血量、各实验室指标，充分做好出血风险的评估，实施个体化的治疗方案，才能最终使患者获得最大化的临床获益［10］。

本例患者近期有脑出血病史，考虑间隔1月余，凝血相关实验室指标提示患者处于高凝状态，但行抗凝治疗可能导致脑出血复发，但患者全身多发血栓，若继续发展，栓子脱落将引起重要脏器梗死，且APS若不抗凝，病情继续进展，将危及生命。与患者家属沟通后，采取积极抗凝治疗。

1 Miyakis S，Lockshin MD，Atsumi T，et al.International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome(APS)［J］.J Thromb Haemost，2006，4(2):295－306.

2 Espinosa G，Rodríguez－ Pintó I，Gomez－ Puerta JA，et al.Relapsing catastrophic antiphospholipid syndrome potential role of microangiopathic hemolytic anemia in disease relapses［J］.Semin Arthritis Rheum，2013，42(4):417－423.

3 Costedoat－Chalumeau N，Arnaud L，Saadoun D，et al.Catastrophic antiphospholipid syndrome ［J］.Rev Med Interne，2012，33(4):194－199.

4 Al－Beladi FI.Catastrophic antiphospholipid syndrome presenting as fever of unknown origin ［J］.Saudi J Kidney Dis Transpl，2012，23(1):110－113.

5 高岚.以肾梗死为首发症状的原发性抗磷脂综合征一例诊治分析［J］.中国全科医学，2013，16(3):898－900.

6 Asherson RA，Cervera R，de Groot PG，et al.Catastrophic antiphospholipid syndrome:international consensus statement on classification criteria and treatment guidelines［J］.Lupus，2003，12(7):530 －534.

7 Tincani A，Andreoli L，Casu C，et al.Antiphospholipid antibody profile:implications for the evaluation and management of patients［J］.Lupus，2010，19(4):432 －435.

8 张晶，周彬.抗磷脂综合征发病机制及诊治进展［J］.实用医院临床杂志，2011，3(2):45－47.

9 中华医学会风湿病学分会.抗磷脂综合征诊断和治疗指南 ［J］.中华风湿病学杂志，2011，15(6):407－410.

10 阮长耿.出血与血栓性疾病的诊断和治疗进展［J］.临床血液学杂志，2010，23(1):1－4.