丹参酮ⅡA与长春西汀治疗血管性认知障碍的疗效及安全性比较

李明秋，黄海华，江皋轩，牟 鑫，陈庆宏

随着脑血管病发病率的增高，血管性认知障碍 (vascular cognitive impairment，VCI)的发病率也逐年增长，积极探索切实有效的治疗方案是目前临床工作的迫切任务［1］。在目前的治疗方案中，用于治疗阿尔茨海默病 (AD)的胆碱能药物是否对大多数VCI患者也有效还存在较大争议［2］，而文献报道的其他治疗措施均为药物短期治疗方案，鲜见有药物短期治疗与长期治疗相配合的综合治疗方案。研究表明，VCI的发病机制主要是脑部微循环障碍和能量衰竭后所引发的级联反应，从而导致脑细胞凋亡，最终发生认知障碍和痴呆［3］。而丹参酮和长春西汀具有良好的扩张脑血管、抗氧化、神经营养等生物活性作用［4－5］，其治疗VCI偶有报道，但两者的疗效间有何差异未见报道。故本研究在选用相同药物长期治疗的基础上，分别选用短期治疗药物丹参酮ⅡA和长春西汀治疗VCI，比较二者的临床疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1 病例入选标准和排除标准 入选标准:(1)患者诊断均符合加拿大健康和衰老研究组拟定的VCI诊断标准［6］;(2)影像学检查结果支持VCI诊断; (3)Hachiaski缺血量表(HIS)评分≥7分;(4)年龄≤80岁，无严重心、肝、肾等重要脏器的器质性病变;(5)能配合完成各项量表测定，具有一定经济实力完成药物治疗，并签订知情同意书。排除标准:(1)脑出血、脑肿瘤及有严重抑郁、焦虑等精神疾患者;(2)药物过敏或不能耐受者;(3)近2个月内使用过胆碱酯酶抑制剂或拟胆碱类药物者;(4)严重失语、瘫痪等不能配合试验者;(5)未按试验规定完成全程治疗中途脱落者。

1.2 一般资料 采用前瞻性研究方法，收集2008年5月—2013年5月在本院门诊和老年病中心就诊的VCI患者216例，采用区组随机化分组方法分为丹参酮组 (106例)和长春西汀组 (110例)。丹参酮组中，非痴呆性血管认知障碍 (VCIND)患者64例，血管性痴呆 (VD)患者42例;长春西汀组中，VCIND患者66例，VD患者44例。无论是VCIND还是VD患者，丹参酮组和长春西汀组的年龄、性别构成、病程间均有可比性 (P＞0.05，见表1)。本研究符合医学伦理学标准，并经医院伦理委员会批准。

1.3 方法

1.3.1 治疗方法 丹参酮组在治疗高血压、高脂血症、糖尿病等原发病的基础上，口服吡拉西坦 (0.4 g/片)2片/次，3次/d;银杏叶片 (9.6 mg/片)2片/次，3次/d，连续服用6个月，同时在疗程开始和第4个月时加用丹参酮ⅡA 40 mg加入5%葡萄糖注射液250 ml中静脉滴注，1次/d，14 d为1个疗程，共治疗2个疗程。长春西汀组在上述治疗原发病、口服吡拉西坦片及银杏叶片的基础上，在疗程开始和第4个月时加用长春西汀注射液40 mg加入5%葡萄糖注射液250 Ml中静脉滴注，1次/d，14 d为1个疗程，共治疗2个疗程。治疗期间不服用其他改善认知障碍的药物。

1.3.2 评估方法 所有患者由专门的医护人员分别使用蒙特利尔认知评估量表 (MoCA)、日常生活能力量表 (ADL)、神经精神问卷 (NPI)在治疗前和治疗6个月后对患者进行评定，所有量表在24 h内完成。McCA评分越高表示认知功能越好;ADL评分越高表示生活能力越差;NPI评分越高表示精神行为症状越重。

1.3.3 不良反应检测 所有患者在治疗前和治疗6个月后进行检查，内容包括神经系统检查，血、尿、便常规，肾功能，肝功能，心电图，胸片等。

1.4 统计学方法 采用SPSS 17.0统计软件进行统计检验。计量资料以 (±s)表示，两组间比较采用独立样本t检验，组内治疗前后的比较采用配对t检验;计数资料采用χ2检验。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 两组患者组内治疗前后观察指标比较 丹参酮组VCIND患者治疗后MoCA、ADL、NPI评分与治疗前比较，差异均有统计学意义 (P＜0.05);而VD患者治疗前后MoCA、ADL、NPI评分比较，差异均无统计学意义 (P＞0.05)。长春西汀组无论是VCIND患者还是 VD患者，治疗后 MoCA、ADL、NPI评分与治疗前比较，差异均有统计学意义 (P＜0.05，见表2、表3)。

2.2 两组患者组间治疗前后观察指标比较 治疗前两组无论是VCIND患者还是VD患者，MoCA、ADL、NPI评分比较，差异均无统计学意义 (P＞0.05)。治疗后两组VCIND患者MoCA、ADL、NPI评分比较，差异均有统计学意义 (P＜0.05);两组VD患者ADL评分比较，差异有统计学意义 (P＜0.05，见表2、表3)。

2.3 临床安全性评价 治疗过程中未发现严重不良反应事件。丹参酮组出现轻度皮疹3例，皮肤搔痒2例，恶心、腹痛2例。长春西汀组出现皮疹、荨麻疹、瘙痒3例，颜面潮红、心动过速2例，肝功能改变 (天冬氨酸氨基转移酶轻度升高)1例，上述不良反应经停药或对症处理后消失。丹参酮组和长春西汀组不良反应发生率〔6.6%(7/106)与5.5%(6/110)〕比较，差异无统计学意义 (χ2=0.123，P＞0.05)。此外，所有患者生命体征平稳，血、尿常规及生化检测在治疗前后均无明显变化。

表1 丹参酮组和长春西汀组VCI患者一般资料比较Table 1 Comparison of general information of VCT patients between Tanshinone group and Vinpocetine group

表2 两组VCIND患者治疗前后MoCA、ADL、NPI评分比较 (±s，分)Table 2 Comparison of MoCA，ADL and NPIscores of VCIND patients in two groups before and after treatment

表2 两组VCIND患者治疗前后MoCA、ADL、NPI评分比较 (±s，分)Table 2 Comparison of MoCA，ADL and NPIscores of VCIND patients in two groups before and after treatment

注:MoCA=蒙特利尔认知评估量表，ADL=日常生活能力量表，NPI=神经精神问卷

组别 例数 MoCA治疗前 治疗后 t值 P值ADL治疗前 治疗后 t值 P值NPI治疗前 治疗后 t值 P值0.022长春西汀组 66 22.4±2.3 25.0±2.2 －6.776 0.000 18.6±1.2 16.4±1.2 10.622 0.000 13.9±3.9 10.5±3.5 5.352 0.000 t丹参酮组 64 22.2±2.0 23.0±2.2 －2.193 0.030 18.5±1.1 17.8±1.3 2.876 0.005 13.8±4.7 12.0±4.3 2.317 0.460 5.292 0.831 －6.330 0.168 －2.169 P值值0.646 0.000 0.408 0.000 0.867 0.032

表3 两组VD患者治疗前后MoCA、ADL、NPI评分比较 (±s，分)Table 3 Comparison of MoCA，ADL and NPIscores of VD patients in two groups before and after treatment

表3 两组VD患者治疗前后MoCA、ADL、NPI评分比较 (±s，分)Table 3 Comparison of MoCA，ADL and NPIscores of VD patients in two groups before and after treatment

组别 例数 MoCA治疗前 治疗后 t值 P值ADL治疗前 治疗后 t值 P值NPI治疗前 治疗后 t值 P值063长春西汀组 44 13.9±3.4 15.4±3.5 －2.035 0.045 34.4±7.6 27.7±7.8 4.085 0.000 13.8±3.8 9.9±3.4 5.159 0.000 t丹参酮组 42 13.4±3.5 14.6±3.4 －1.534 0.129 34.0±8.3 31.3±8.5 1.458 0.149 13.4±4.6 11.6±4.7 1.885 0.0.611 1.054 0.226 －2.075 0.405 －1.912 P值值0.543 0.295 0.822 0.041 0.686 0.059

3 讨论

VCI是近年新出现的一个概念，是对血管性痴呆概念的进一步修正和扩展，是由脑血管病及其危险因素导致的从轻度认知障碍到痴呆的综合征［7］，目前临床根据病程分为VCIND、VD和混合性痴呆［8］。VCI患者的认知功能损害是由血管危险因素、脑血管病、遗传因素、生物活性物质等多方面因素共同作用的结果［9］，脑部微循环障碍导致神经元凋亡是其发生的共同通道［10］，主要病理变化是认知相关脑区如额叶、颞叶、杏仁体、丘脑等处明显的血管性病变、局灶性神经元损伤和脑白质损伤［11－12］。研究表明，VCI在65岁以上老年人群中的患病率为5%，而其中VCIND占大多数，并且44%的VCIND患者进展为痴呆［13］。因此，对VCI患者进行早期临床干预，阻止病情发展和认知功能的损害意义重大。

有研究显示，以多奈哌齐为代表的胆碱酯酶抑制剂［14－15］和以美金刚为代表的谷氨酸受体拮抗剂治疗VCI还有很多问题值得商榷，难以用于常规治疗［2］;而治疗脑血管病及其危险因素的血管扩张剂、脑细胞赋活剂、抗氧化剂可以通过不同作用机制达到阻止VCI进程作用［16］，尤其是探讨药物短期治疗与长期治疗相配合的综合治疗方案对于VCI的防治起着至关重要的作用［17］。因此，本研究选用了脑细胞赋活剂吡拉西坦［18］和抗氧化剂银杏叶片作为长期用药，短期用药选用血管扩张剂丹参酮ⅡA和长春西汀，并对其疗效进行比较。丹参酮ⅡA和长春西汀与传统一线改善脑微循环的药物相比，丹参酮ⅡA还具有抗氧化、抑制中性粒细胞激活、改善血管平滑肌功能、降低自由基水平［19－20］、提高细胞活力、维持细胞内钙离子稳态以对抗谷氨酸联合淀粉样蛋白25－35损伤的作用，保护PC12细胞和Meynert核神经元［21］。长春西汀还具有增加脑血氧含量，促进血红蛋白的氧释放，改善脑组织代谢;增加红细胞变形能力，降低血黏度;增加神经元树突棘的数目和长度，调节神经递质的释放和转化，提高记忆，改善认知，延缓痴呆发展等作用［5］。

本研究结果显示，丹参酮组的VCIND患者治疗前后MoCA、ADL、NPI评分有显著改善:治疗后MoCA评分增高，ADL评分及NPI评分降低，分别提示患者的认知功能、日常生活能力、精神行为症状改善。但VD患者治疗前后各评分间无差异，说明丹参酮ⅡA治疗VCIND患者有较好疗效，但治疗VD效果较差。长春西汀组无论是VCIND患者还是VD患者，治疗后MoCA、ADL、NPI评分均较治疗前显著改善，说明长春西汀治疗VCIND和AD均有较好疗效。另外，组间比较显示治疗后长春西汀组VCIND患者的MoCA评分高于丹参酮组，ADL评分和NPI评分低于丹参酮组，说明长春西汀治疗者的认知功能、日常生活能力和精神行为的改善均优于丹参酮治疗者;治疗后长春西汀组VD患者ADL评分低于丹参酮组，也说明长春西汀治疗者日常生活能力的改善由于丹参酮治疗者。

综上所述，丹参酮ⅡA和长春西汀治疗VCI均有较好疗效，但长春西汀的效果优于丹参酮ⅡA，尤其是对于AD患者。分析其原因，虽然两种药物均能扩张脑血管，改善脑循环，但长春西汀能增加神经元树突棘的数目和长度，同时能抑制脑磷酸二酯酶活性，保护神经元［22］，从而减轻痴呆症状，延缓痴呆发展。因此，长春西汀治疗VCI的疗效优于丹参酮ⅡA，安全可靠，可供临床制订VCI治疗方案时参考。

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