从飞行检查看兽用生物制品企业GMP管理

万建青

(中国兽医药品监察所，北京100081)

GMP是英文“Good Manufacturing Practice”的缩写，中文含义是“产品生产质量管理规范”。它是一套适用于制药行业的强制性标准，要求生产企业应具备良好的生产设备、合理的生产过程、完善的质量管理和严格的检测系统，确保最终产品质量符合法规要求。虽然国际上药品的概念包括兽药，但是我国将人用药GMP和兽药GMP分开。我国兽药GMP是国家依法对兽药生产企业(车间)和兽药品种实施GMP监督检查并取得认可的一种制度，是兽药生产和质量管理的基本准则。

自1989年农业部颁布《兽药生产质量管理规范(试行)》［1］，1994 年农业部实施《兽药生产质量管理规范实施细则(试行)》［2］，2006年1月1日起强制实施兽药GMP认证以来，已有83家兽用生物制品企业(或车间)通过GMP认证。国家通过近25年兽药GMP认证管理，提高了兽用生物制品生产企业的管理水平、技术含量和市场竞争力，促进了兽用生物制品进入国际市场、与国际标准接轨，进而有效调整了我国兽药行业兽用生物生产企业的总体结构。农业部为了加强对GMP认证企业的管理，实行了《兽药飞行检查管理办法》，对兽用生物制品企业实行不定期的事先不通知的检查。不难发现，由于不同企业对GMP的认识不同，其GMP管理水平也参差不齐，存在诸多问题。作为检查员，笔者有幸参加了一些兽用生物制品企业的GMP飞行检查工作，下面从检查员的角度，谈谈我国兽用生物制品企业GMP管理中存在的问题及对策分析。

1 我国兽用生物制品企业GMP管理中存在的问题

1.1 很多生产企业重检查轻管理 GMP是对药品生产各环节、各方面严格监控而提出的具体要求。通过GMP管理，可以把事后终产品检验“把关”为主，转变为预防为主;把管“结果”转变为管“因素”，从而将生产企业整合成一个紧密的整体的管理体系。但在实际工作中，很多企业对GMP理解存在误区，重GMP认证检查、轻日常质量管理，一些工作只是为了应付GMP飞行检查，尚不能完全将实施GMP要求变成日常生产的自觉行动，导致在日常的质量管理中难以实现真正的GMP管理。例如在文件管理方面，企业自己制定的各类文件是企业执行GMP要求的根本，但有些企业在制订文件时只是简单地照搬照抄，主要以应付GMP检查为出发点，不太考虑自身企业的特点，文件的执行缺乏可操作性。在人员培训方面，培训工作是生产企业持续生产高质量产品的重要保障，但普遍存在企业对培训工作浮于表面，不系统、不深入的情况，培训效果不好，难以达到使一线生产人员在业务上持续性提高的要求。在缺陷项整改方面，有些企业整改工作仅限于提及缺陷项的整改，不从管理角度对同类问题进行举一反三，造成出现一些同一问题在不同检查中反复被发现的现象。

1.2 部分生产企业重硬件建设轻软件管理 为了适应市场发展的需要，越来越多的生产企业非常重视大型设备设施的投入，有些企业硬件设施已达到甚至超过国内人用疫苗生产线的先进水平，但部分企业只是一味追求设施设备的先进性，而忽视了相应软件管理，甚至是疏于日常管理，导致在日常GMP管理的细节上屡屡出现问题或疏漏。比如在卫生管理上，万级洁净区洁净服与非洁净服混放，工作鞋随意摆放;非万级区工作服的清洗、消毒未制定相应程序。在生产管理上，个别生产用仪器设备缺少状态标识，批记录不完整，不按规定修改错误。在质量管理上，仪器、试剂、菌(毒)种、培养基、检验等方面管理不到位，出现显微镜等精密仪器与普通仪器混放，普通试剂与化学易制毒混放，没有专门的防震措施;甚至有些试剂缺少标识;菌(毒)种领用使用记录不完善;培养基质控与现行《中华人民共和国兽药典》规定不相符;外源病毒检验等检验SOP可操作性差等问题。

1.3 一些生产企业缺乏兽药生产质量风险管理意识 由于一些生产企业主要管理人员GMP管理理念的偏差，致使生产企业质量风险管理意识不强，生产制备环节存在很大隐患。比如空气净化系统是对所控制生产环境形成压力差距的主要设备，以防止制品生产污染的基本保证。企业应根据其产品生产工艺流程和厂房布局设计压力差距和洁净级别，以防止操作人员携带的微生物或者尘埃进入污染制品，或者环境中的病原微生物感染操作人员，或以防止操作的病原微生物污染环境。压差指示装置是空气净化系统调节控制结果的最直观的体现，即压差指示装置处于正常状态是开展工作的基本条件之一。但在检查中发现，一些生产企业的空气净化系统存在问题。有的压差指示装置已过校验期;有的压差达不到工艺设计要求，不可避免地造成人为污染。又如兽药企业的自检工作，一些生产企业的自检仅简单依据兽药GMP管理的规范检查条款，而不是根据企业自身生产实际中的质量风险控制特点，全面、深入地覆盖影响生产产品质量的每一个环节进行自检，导致一些生产隐患无法消除。这些都是生产企业质量风险管理意识不强的表现。

1.4 生产企业GMP管理中忽视验证环节 在检查中发现，虽然很多问题是由于生产企业对GMP理解不到位造成，但也有一些问题如验证和自检工作质量不高，则是因为生产企业的技术水平远远达不到技术更新的要求造成。比如验证工作，目前验证工作普遍不能形成闭环管理，验证工作不到位，尤其进口设备验证不到位。企业人员对一些进口设备的技术指标不熟悉，只会用，不会维护，对进口设备不会、也不敢做验证。虽然进口设备性能良好，但全面的验证须由生产企业完成，如果验证工作长时间跟不上，设备的误差将很难发现，风险将无法消除。

2 提高我国兽用生物制品企业GMP管理水平的几点建议

对飞行检查发现的问题进行归纳，可以看出问题产生的原因有二，一是绝大多数问题的产生根源在于企业人员GMP意识不强，缺乏正确的GMP理念，导致问题频发于管理细节上，影响了生产企业整体能力的提升［3］;二是企业的管理水平跟不上技术更新的步伐，限制了一些工作的进一步开展。因此，笔者认为可以从企业提升自身能力和加强外部监管两个层面采取措施，以进一步提高我国兽用生物制品企业GMP管理水平。

2.1 提高认识，从源头上宣贯GMP理念 通过从重大动物疫病疫苗事件中吸取教训、多种形式的培训等措施，使企业真正理解兽药GMP的真髓［4］，并在日常管理中进一步宣贯兽药GMP理念。企业应树立“细节决定成败”的理念，产品质量是管理者和全体人员共同努力的结果，要生产高质量的产品，必须有好的管理，而好的管理就是严格按照兽药GMP要求，在细节上下功夫，将兽药GMP的要求植根于每一名员工的工作理念中，并落实到实际工作的每一个细节中，使兽药GMP的要求转化为企业日常管理中的自觉行动，从源头上确保产品质量。

2.2 加强培训，从本质上提升技术能力 人是GMP管理中的决定性因素。不断提高人员素质是进一步提升企业技术能力的关键。目前，越来越多的生产企业意识到技术储备的重要性，通过多种形式提高企业的人员素质。可以采取“引进来 走出去”的策略，采取召开研讨会等形式，邀请国内外制药行业的技术专家进行交流。派遣相关人员到药品系统或国外先进的生物制品企业学习，学习药品系统或国外生物制品企业的GMP先进管理经营和实践成果，真正掌握GMP管理中的关键控制点，从本质上提升企业自身的技术能力，为兽药GMP的顺利实施提供保障。

2.3 细化评分标准，提高技术监督的可操作性随着国家对兽用生物制品质量的关注度越来越高，加之生产企业数量和类别的逐年增加，监管部门对兽用生物制品生产企业飞行检查工作的难度也越来越大。目前的技术依据已不能完全满足检查工作要求，进一步修订兽药GMP检查的相关检查评定标准必行。监管部门可以根据不同类别的产品，制订不同的检查评分标准体系。对生产常规产品的企业，进一步细化完善评分标准;对生产诊断试剂等非常规产品的企业，制订适合该品种的评分标准，提高评分标准的科学性、严谨性和可操作性，从而增强对生产企业和GMP检查员的有效指导。

2.4 完善监督机制，探索建立GMP评价机制 随着兽用生物制品生产企业越来越多，不同生产企业GMP管理水平也逐步拉开差距。行业协会可以根据企业生产情况，结合飞行检查、监督抽检、批签发管理、市场信息反馈等，对生产企业GMP管理情况进行摸底，探索建立企业GMP管理等级评价机制［5］，不同的评价等级标志着企业与GMP要求的不同符合度，等级越高则说明企业管理与GMP要求相符性越高。对评价等级高的企业，飞行检查周期可适当延长;对评价等级低的企业，则加大监督力度，缩短飞行检查周期，增加检查频次。通过逐步建立GMP评价体系评价机制，进一步完善兽用生物制品生产企业的质量监督体系。

［1］中华人民共和国农业部令第11号.《兽药生产质量管理规范(试行)》［S］.

［2］中华人民共和国农业部农牧发［1994］32号.《兽药生产质量管理规范实施细则(试行)》［S］.

［3］高艳春，陈莎莎.兽药GMP检查验收相关政策解析［J］.中国兽药杂志，2013，47(3):41 －43.

［4］中华人民共和国农业部兽医局.兽药生产质量管理规范培训指南［M］.北京:中国农业出版社.

［5］马艳芳，梁 毅.对药品生产企业GMP评级的探讨［J］.医药工程设计，2009，(4):31 －33.