兽药GMP现场检查常见缺陷项目分析

陈莎莎，金录胜

(1.中国兽医药品监察所，北京100081;2.甘肃省兽药饲料监察所，兰州730030)

近年来，随着兽药GMP的全面实施和不断完善，我国兽药生产企业的生产及质量管理水平有了一定提高。为进一步规范兽药GMP检查验收工作，农业部修订发布了新的《兽药生产质量管理规范检查验收办法》［1］和《兽药 GMP检查验收评定标准》［2］，新的评定标准更加科学、合理。目前，企业在实施兽药GMP过程中由于对兽药GMP精神实质及相关要求掌握不够，人员培训不到位，从而在现场检查时常常会暴露出一些问题。笔者就兽药GMP现场检查工作中企业存在的常见缺陷项目对照《兽药GMP检查验收评定标准》进行归纳，并对产生原因进行分析，以期为兽药生产企业更好地实施GMP工作提供一些借鉴和参考。

1 常见缺陷

1.1 机构与人员

1.1.1 人员资质不符合要求 兽药GMP对企业各级人员都提出了要求，但一些企业没有严格按照要求配备相应资质的专业技术人员。如企业质量管理或生产管理负责人无兽医、药学等相关专业大专以上学历，且对其负责的工作缺乏足够的专业知识及实践经验，无法满足要求。

1.1.2 人员培训不到位，针对性不强 对从事兽药生产的各类人员未按岗位设置细化培训计划并进行培训和考核，如仅对生产人员进行了兽药法规方面的培训，未进行岗位操作技术的培训和考核，部分人员实际操作不熟练;中药材验收人员的中药专业知识培训不够，不具备中药鉴别技能;进入洁净室(区)的工作人员缺乏卫生和微生物学基础知识、洁净作业等方面的培训。

1.1.3 现场操作不熟练 质量检验人员缺乏基础理论知识和实际操作技能，表现在兽药GMP现场检查操作考核时检验操作不熟练、记录不规范。

1.2 厂房与设施

1.2.1 无独立生产区域 《兽药GMP检查验收评定标准补充要求》［3］规定:“具有法人资质的兽药企业应具备独立的生产区域，保证其生产厂房、仓储设施和质检设备独立，符合兽药GMP规范要求”。检查发现，个别企业兽用原料药与人用原料药生产设置在同一生产地址时，其兽药生产未具备独立的生产厂房、设备及独立或合理分区隔离的仓储条件。

1.2.2 厂房布局不合理 洁净区人流、物流走向不合理，洁净度级别不同的相邻洁净室(区)之间未设缓冲区，存在污染风险。

1.2.3 压差监控装置不足 空气洁净度等级不同的相邻房间之间无指示压差的装置或无压差监控记录。

1.2.4 空调系统维护及监测未定期开展 未按规定对空气净化系统进行定期清洁、消毒、维修、保养并作记录;未按规定对洁净室(区)的空气定期监测，或监测记录中无原始数据。

1.2.5 无有效的除尘、排风系统 中药材粉碎间捕尘、排风等设施达不到要求;消毒剂车间太密闭、无有效的排风、防爆等安全设施，对生产操作人员的健康造成影响。

1.2.6 易燃、易爆、有毒、有害物质的生产和储存的厂房设施等不符合国家有关规定 危险品库设置不符合要求，涉及易燃、易爆物质的生产车间、中药提取车间及危险品库的电路控制开关、照明灯具等不符合防爆要求;生产用燃气等气体的存放间无排风、防爆防火等安全设施，如气瓶无防倾倒设施、气瓶室安装的门不能朝外开启等。

1.2.7 质检室布局设置不合理 质量管理部门设置的检验室、留样观察室等与生产品种和生产规模不相适应，如未设置无菌室、效价检测室，或虽设置有但不能正常开展工作;阴凉库、阴凉留样室面积小，与企业生产实际不相适应。

1.3 设备

1.3.1 设备选型不当 设备容量与生产规模不相适应，如粉剂、散剂、预混剂车间混合机容量过小，难以满足批量生产需求;中药前处理车间配置的粉碎机不适宜粉碎中药材等。

1.3.2 设备维护保养不足 未按规定对生产设备、检验仪器进行维护保养，如原料合成车间、消毒剂车间的设备生锈严重，对产品造成一定污染风险。

1.3.3 仪器设备无法满足检验要求 规定要求:“除动物实验、中药材的重金属和农药残留检测外，企业应具备与所生产产品、拟生产产品及主要原料的全项质量检验的仪器设备，不得委托其他单位(企业)进行产品质量检验”。但一些企业配置的仪器设备不全，或性能无法满足原辅料的质量检验，如配置的液相色谱仪为单泵系统，不能进行梯度洗脱，无法进行个别产品(如甘草浸膏含量测定［4］、青霉素有关物质检查［5］等)的质量检验。

1.3.4 制水系统未按规定维护 纯化水、注射用水的储罐和管道未按规定定期清洗、灭菌;注射用水未按规定期限存放和使用，存在污染风险。

1.3.5 计量器具未定期校验 生产和检验用仪器、仪表、量具、衡器等应定期检定，计量检定证书应存档，个别企业仅有当年的检定证书，有些小型仪器设备如温湿度计、压力表、磅秤等未检定;自校仪器、量具未制定自校规程。

1.3.6 缺少管道标识 与设备连接的主要固定管道未标明管道内容物名称、流向或标识不清晰，标识错误。个别企业在空调、制水、气体等设备管道上未标识流向。

1.3.7 设备档案不全 生产和检验用设备、仪器、衡器档案不全，设备维修保养、使用等记录未及时收集归档。

1.4 物料

1.4.1 原料不符合规定要求 企业购进的原料不符合兽药标准或药品标准、个别原料未取得兽药或药品批准文号、使用非注射级原料生产注射剂等;购进的中药材、中药饮片外包装上标识不完整，无质量合格证和产地标志。

1.4.2 辅料、包材不符合要求 企业经常忽视对辅料和包装材料的审计，检查中发现，部分供应商无药用辅料、内包装材料的生产资质证明。

1.4.3 标签说明书不按要求管理 印制的标签说明书与兽药管理部门批准的内容、式样、文字不一致、对印有与标签内容相同的兽药包装物及企业试生产印制的模拟标签未按标签严格管理;质量管理部门未认真履行标签说明书的审核职责，企业印制的标签、说明书内容有误，如执行标准、贮藏等项。

1.5 卫生

1.5.1 清场不彻底 厂区卫生状况差，未及时清理生产残留物，车间及设备残留清洁不充分而导致的异物，存在污染风险。

1.5.2 工作服、清洁工具混用 不同级别洁净区的工作服、鞋存在混穿现象;清洁工具未定置管理或洁具标识不明晰，导致车间墙壁、地面及设备用清洁用具(如抹布等)混用。

1.5.3 清洁规程可操作性差 设备清洁规程内容不完善，可操作性差，按规程操作可能达不到预期的清洁效果。

1.5.4 人员健康档案不全 生产人员健康档案不全，直接接触兽药的生产人员健康档案中仅有当年的体检报告。

1.6 验证

1.6.1 验证方案或验证方法有缺陷 制定的验证方案不合理、验证方法存在缺陷，达不到验证目的，如清洁验证在残留量标准确定方法上缺少合理性。

1.6.2 验证项目不全 如注射用水系统(输送管道、储罐)未经验证，存在微生物或内毒素超标的情况;无菌车间未做培养基灌装验证以证明无菌灌装操作的有效性;无菌制剂从生产开始到灭菌或过滤之间的间隔时限未经验证等。

1.6.3 未按要求开展再验证 企业对再验证工作认识不够，未按照规定组织实施再验证，或再验证工作仅仅流于形式，其结果和数据不能用于指导生产。

1.6.4 验证报告不符合要求 如验证报告不完整，记录及数据分析不规范，无原始数据及相关图谱。

1.7 文件

1.7.1 文件可操作性不强 制定的工艺规程与实际生产状况不符，岗位操作法或标准操作规程可操作性不强;批生产记录设计不合理，不能全面反映产品工艺过程，不能有效溯源。

1.7.2 文件发放控制体系不规范 未严格执行文件的起草、修订、审查、批准、撤销、印制、分发、收回及保管等管理制度，文件的修订、发放管理不规范，在工作现场发现过时的、已废止的文件。

1.8 生产管理

1.8.1 不重视生产前检查 生产操作前，操作人员未按规定进行例行检查(环境、设施、设备、容器清洁卫生状况)，最常见的是对环境的检查(如温湿度、压差等)常常忽略。

1.8.2 工艺规程不完善 未规定无菌兽药生产直接接触兽药的包装材料、设备和其它物品的清洗、干燥、灭菌后到使用前的时间间隔，或无菌兽药的药液从配制到灭菌或除菌过滤的时间间隔没有明确规定。

1.8.3 生产记录不完整或内容不符合规定 生产过程中的环境监控、装量在线检查、物料平衡等记录不完整，或制水工段水质监测记录不完整、检测项目不全;记录中生产处方或其它内容存在明显的数据偏差或计算错误，如抗生素产品未按效价单位折算后计算投料量;数据填写不规范或有明显差错，并有随意涂改现象。

1.9 质量管理

1.9.1 检验人员数量不足 质量管理部门检验人员的数量与检验任务不相适应，无法对所有原辅料、半成品及成品进行质量检验。

1.9.2 检验管理办法不全 未制定毒剧品、标准品(或对照品)、检验菌种的保管、使用规定及检验误差规定等检验管理办法。

1.9.3 内控质量标准有误 2010年版《中国兽药典》已颁布实施三年，但部分企业仍依据2005年版《中国兽药典》制定内控质量标准，个别企业甚至使用已废止的兽药国家标准;成品、半成品内控标准中含量测定及检查项规定的限度不合理，且没有验证数据支持。

1.9.4 无菌检查未按规定抽样 最终灭菌的无菌兽药成品的无菌检查未按灭菌柜次取样检验，即同一批无菌产品经同一灭菌柜分次灭菌或经不同的灭菌柜分柜灭菌时，没有对每次灭菌的产品或不同灭菌柜灭菌的产品分别抽样进行无菌检查。

1.9.5 检验记录不规范 检验记录和检验报告不规范、内容不完整，甚至存在编造或篡改检验记录的情况。如使用高效液相色谱仪、红外光谱仪、紫外－可见分光光度计等仪器进行检测(鉴别、含量测定、有关物质检查)的原始记录中无相关原始图谱，部分企业虽有图谱但所附原始图谱高度雷同，存在造假嫌疑;还有的检验原始记录填写不完整，有效数字处理不规范。

1.9.6 留样不符合要求 未按规定对每批原、辅料及成品留样，或未按标准规定的贮藏条件保存留样;重点留样数量不足，不能满足长期留样观察及稳定性考察的需要，或考察数据不全面、记录不完整;大包装产品缩分留样时，未采用模拟包装留样。

1.9.7 忽视供应商审计 质量管理部门对主要原辅料供应商的质量体系评估不全面，评估报告不完整。

1.10 自检 企业未有效开展自检工作，自检流于形式，不能真正查到存在的问题;对自检中发现的问题整改不到位，或没有整改记录;自检记录不完整，对查到的问题记录不具体。

2 原因分析

通过对以上常见缺陷项目进行分析，探究其产生的原因可能包含以下几方面:

2.1 兽药GMP管理认识上存在误区 一些企业负责人质量意识淡漠，GMP意识不强，认为执行兽药GMP规定仅是为了应付检查验收，或是通过了兽药GMP验收，对自己的质量管理水平盲目自信，从而放松了对产品质量的监控。

2.2 人员培训工作不受重视 人员培训不到位是企业实施兽药GMP较差的一个主要原因。尤其是中高级管理人员的业务能力直接关系着生产企业的GMP实施水平。很多企业把培训当作一种形式，随着GMP工作的不断深入，一些企业培训的内容仍然只是兽药GMP规范等规定，没有根据自身实施兽药GMP的实际情况制订全面的、分层次、分类别的培训计划，长期一成不变，内容空洞，没有针对性，使培训失去了意义，人员素质得不到提高。

2.3 重视硬件建设，忽视软件完善 部分生产企业重视兽药GMP厂房等硬件设施的改造和投入，却忽视了自身的软件管理。一些企业的兽药GMP文件管理过于繁杂，程序文件制定的多，持之以恒有效应用的少。还有些企业制定的文件与实际不相适应，可操作性不强，甚至在编制文件时抄袭其他单位相类似的版本，造成文件内容与实际情况出入很大，无法正确地指导实际操作。

2.4 不重视自检工作，使自检流于形式 自检是生产企业内部组织的独立性检查，是企业提高自身质量管理能力、保证产品质量的重要手段。很多企业在兽药GMP实施过程中没有养成找问题、分析原因、提出纠正措施、后续跟踪确认的习惯，不能对发现的缺陷及时纠正，使得企业管理水平很难提高。

3 改进建议

3.1 强化责任意识 一是从加强教育培训入手，对企业负责人着重进行“企业第一责任人”意识的教育和兽药GMP知识的培训，确保企业在兽药生产质量管理中做到“思想到位、制度到位、责任到位”。二是从规范监督管理入手，督促落实责任。通过兽药GMP飞行检查、监督检查等多种形式，不断强化企业的质量规范意识，促使企业严格执行兽药GMP各项规定，落实好每一项管理制度，确保兽药产品质量。

3.2 加强人员培训 人员内部培训是实施GMP工作的重要一环，兽药生产企业应根据实际情况设置人员培训机构对培训工作进行管理。按照人员层次及不同岗位制订有针对性的年度培训计划，培训结束后应对人员及时进行考核，注重培训的实际效果，从而保证员工具备良好的兽药GMP意识和操作规范，增强遵守兽药GMP准则的自觉性与责任感，推动企业质量管理水平的不断提高。

3.3 完善文件管理系统 良好的文件管理系统是兽药生产企业质量保证体系的重要组成部分，也是企业实施兽药GMP的软件基础。兽药GMP软件应当是各个企业所独有的，必须与本企业的生产和质量管理要求相匹配，而不是照搬照抄、拼揍了事。随着新法规的颁布和实施，有些文件已不再适用，这要求企业应按照新的规定，根据实际情况对文件重新进行了修订和管理，反复完善，真正起到规范生产、指导生产的作用。

3.4 加强自检工作 企业通过自检活动，可以及时掌握生产各环节的实施和质量控制情况，为企业产品改进提供有价值的质量信息。只有充分运用和发挥自检的作用，企业的质量管理体系才具有活力和生命力，不会出现停滞不前和滑坡的现象。生产企业要严格兽药GMP自检制度，做到照章办事，把质量内涵贯彻到员工的行动准则中，使得质量意识深入人心。

4 结语

兽药GMP作为一个系统工程，涉及到兽药生产全过程，实施兽药GMP的目标就是对兽药生产的全过程进行质量控制，以保证生产的兽药质量是合格优良的。同时GMP是一个逐步深入的动态过程，其本身也在不断实践中完善。企业在实施兽药GMP的过程中要紧紧围绕“生产处处防污染、事物件件需验证、工作一律遵制度”的三条主线，着重抓强化培训、规范运作、严抓细节这三个方面的主要工作，才能保证兽药产品的均一性、安全性、稳定性及有效性，进而确保畜牧业的健康发展及畜产品的安全。

［1］中华人民共和国农业部公告第1427号.兽药生产质量管理规范检查验收办法［Z］.

［2］中华人民共和国农业部农办医〔2010〕72号.兽药GMP检查验收评定标准［Z］.

［3］中华人民共和国农业部农办医〔2013〕26号.兽药GMP检查验收评定标准补充要求［Z］.

［4］中国兽药典委员会.中华人民共和国兽药典二○一○年版二部［S］.北京:中国农业出版社，2010:542.

［5］中国兽药典委员会.中华人民共和国兽药典二○一○年版一部［S］.北京:中国农业出版社，2010:120.