何艺磊 李卫东*
(北京大学医学部基础医学院药理学系,北京 100191)
双氢青蒿素抗肿瘤作用机制的研究进展
何艺磊 李卫东*
(北京大学医学部基础医学院药理学系,北京 100191)
双氢青蒿素(dihydroartemisinin,DHA)是我国自主研发的青蒿素衍生物类抗疟药,它除了具有良好的抗疟作用外,近几年研究发现其在体内外还具有较强的抗肿瘤作用。现代研究发现,DHA可以作用于线粒体依赖性细胞凋亡通路、抑制NF-κB活化,从而促进肿瘤细胞凋亡;并且能阻滞细胞周期;由Fe2+介导直接杀伤肿瘤细胞;通过作用于纤维蛋白溶解系统uPA、抑制VEGF诱导的血管生成作用来抑制肿瘤的侵袭和转移。本文对DHA抗肿瘤作用及其机制方面的研究作一综述,以期对青蒿素类药物抗癌作用研究热点提供有价值的参考。
双氢青蒿素;肿瘤;作用机制
双氢青蒿素(dihydroartemisinin,DHA)是一种重要的青蒿素衍生物,在临床上具有毒性较小并且疗效突出的特点,对耐氯喹以及多药耐药的脑型疟、恶性疟有良好的治疗效果。其分子式C15H24O5,相对分子质量284.35,水溶性强、抗疟活性好。近几年研究发现,DHA还具有抗肿瘤以及抗炎、调节免疫、抑制瘢痕增生等作用。在抗肿瘤方面,它不仅活性强,并且对正常组织细胞的毒性较低[1]。近年来,国内外学者不仅关注其抗疟疾的药理作用,在抗肿瘤作用及其机制上也做出大量研究。
肿瘤细胞迅速生长与扩散转移的机制之一,是由于细胞增殖与凋亡调节紊乱。而细胞凋亡能力的减弱或丧失是导致癌症发生的重要原因。在肿瘤治疗研究中发现,通过线粒体依赖途径、抑制NF-κB活化等,能使肿瘤细胞凋亡,目前成为抗肿瘤的有效方法和研究热点。
1.1 线粒体依赖性细胞凋亡通路
线粒体通过释放凋亡蛋白来激活caspases和其他的细胞死亡受体,Bcl-2家族蛋白位于线粒体膜上,对于凋亡因子来说它具有调节线粒体膜通透性(MMP)的功能。凋亡过程中,在细胞受到凋亡刺激后bcl-2与bax基因的激活决定了细胞的存活与否[2]。深入研究后证实,临床中Bcl-2在前列腺癌中表达明显多于良性组织[3]。
总体上看,细胞凋亡通路主要有2条:外源性与内源性凋亡信号通路。外源性凋亡信号通路通过死亡受体作用,引起caspase级联激活。内源性凋亡信号通路通过细胞膜电位的改变,导致细胞色素C(cytochrome C,Cyt-C)从线粒体漏出,最终导致Caspase-3的激活[4]。另外,各种物理损伤、化学刺激以及药物等均能导致线粒体释放大量的Cyt-C在三磷酸腺苷/脱氧三磷酸腺苷的参与下在胞质中与凋亡蛋白酶激活因子(apoptotic protease activating factors,Apaf-1)结合形成寡聚体。Apaf-1通过其氨基端和天冬氨酸蛋白酶酶原-3(Procaspase-3)的功能前区相互作用,使Caspase-3激活,并进一步激活下游的Caspases,从而触发凋亡。此外,Caspase-3还可以作用于Caspase激活的DNA酶(Caspase-activated Dnase,CAD),CAD能在DNA识别一定的序列并在该处使其断裂而行成梯状染色质。
1.1.1 增强凋亡效应蛋白caspase-3的表达
夏金生等[5]通过DHA对前列腺癌DU145细胞增殖凋亡的研究,发现Western-blot检测到凋亡效应蛋白caspase-3表达增加,而凋亡抑制蛋白Survivin表达降低。由此得出DHA可以显著抑制DU145细胞增殖,促进凋亡的结论。邵义如等[6]将DHA作用于SW480细胞48 h,采用免疫组化的方法同样检测出凋亡效应蛋白caspase-3表达增强,凋亡抑制蛋白Survivin表达减弱。由此说明,DHA能显著抑制细胞増殖并促进凋亡的机制可能与减少Survivin蛋白表达的同时促进Caspase-3表达增加有关。
大量研究表明,Caspase-3蛋白在卵巢良性肿瘤中的阳性表达率明显高于卵巢癌组织,且与卵巢癌的组织学类型、病理学分级及淋巴结转移均无关,与FIGO分期显著相关。提示Caspase-3可能参与正常卵巢上皮细胞和卵巢癌细胞凋亡的调节,其表达下调与卵巢癌发生、发展有关。鹿翠平等[7]通过对Caspase-3的活性进行检测,显示DHA在体内具有抑制人卵巢癌细胞株HO-8910裸鼠皮下移植瘤的作用,其作用机制与Caspase-3诱导细胞凋亡密切相关。
谢红等[8]用DHA处理人白血病K562细胞48 h后,Hoechst33342/PI双荧光染色可观察到明显核固缩、凝集等细胞增殖抑制表现;RT-PCR检测到caspase-3的表达,Western-blot检测线粒体Cyt-C表达下调,同时胞质中Cyt-C表达阳性。由此说明DHA能通过促进Cyt-C的释放、增强caspase-3表达在体外抑制人白血病细胞增殖,诱导其凋亡。
1.1.2 减少抗凋亡基因Bcl-2(B-cell lymphoma-leukemia-2 gene)的表达
Bcl-2基因家族是调节细胞凋亡的主要基因,其中Bcl-2是研究发现以来功能最明确的一个抗细胞凋亡基因,它能够抑制细胞凋亡,并且延长细胞的生存时间。而DHA可以对凋亡相关基因Bcl-2、Bax起到有效的调控作用,这成为了促凋亡的重要环节。Bcl-2与Bax是Bcl-2基因家族中两个功能相反的成员,它们二者的比例决定了细胞的存亡与否[9]。一个值得关注的特征是,Bcl-2基因家族中蛋白质分子之间能够相互结合,形成同源或异源二聚体。二聚体的形成对细胞凋亡的精细调控和细胞的命运有重要意义。而Bcl-2与Bax二者的比例对二聚体的形成起到决定性作用。
将DHA作用于PC-3细胞后,李庆春等[10]采用免疫组化方法检测结果显示Bcl-2表达减弱,而Bax表达增加。导致Bcl-2异源二聚体增多,而同源二聚体减少,促使肿瘤细胞走向凋亡。PC-3细胞经DHA作用后,电镜和TUNEL的结果证实细胞核物质及线粒体形态的变化较为显著。根据实验结果由此推测DHA能通过某种方式使Bcl-2表达量下调,而Bax表达上调,打破二者原有的比例,进一步促进Ca2+从内质网释放[11],使线粒体MPTP开放,最终导致线粒体外膜崩解、细胞骨架破坏、DNA断裂溶解、凋亡物质释放,从而启动线粒体凋亡途径,形成凋亡小体。不仅如此,DHA还能够增强电子传递链的功能,使线粒体膜电位去极化,并提高细胞对药物的敏感性,最终导致线粒体丧失正常功能。Efferth等[12]同样认为,线粒体依赖途径中DHA通过调节细胞凋亡相关基因Bcl-2、Bax等,使线粒体释放Cyt-C,同时激活一系列复杂的凋亡酶系,促发凋亡。
Zhou等[13]应用MTT法、AO/EB双染法、DNA凝胶电泳、流式细胞术检测细胞凋亡,其中AO/EB双染可见明显的晚期凋亡细胞染色特征和核形态,得出在体外DHA对人白血病HL60细胞均有明显抑制作用的结论。研究发现,不同浓度的DHA作用于HL60细胞48 h后,G1期峰前均出现了亚二倍体峰,并体现出细胞凋亡呈浓度依赖性。进一步在DHA作用于癌细胞过程中通过Western-blot等方法检测出Caspase-3活化、Bax表达增加和Bcl-2表达下降,以及转铁蛋白受体下调。
同样,DHA对前列腺癌PC-3细胞作用后,高小玲等[14]研究发现DHA可能通过增强Bax表达、降低Bcl-2蛋白表达,诱导PC-3细胞凋亡。最近,战晓农等[15]采用免疫组化SABC法测定各组裸鼠肿瘤组织Bcl-2的表达,结果显示5-Fu组和DHA高剂量组Bcl-2的阳性表达率显著降低。从而提示DHA抗结直肠癌作用可能与减少Bcl-2表达,从而促进肿瘤细胞凋亡有关。
1.2 抑制NF-κB活化
肿瘤的发生发展与NF-κB活化密切相关,因为活化的NF-κB可直接作用于细胞周期或DNA复制导致癌症的发生。已有大量实验证明,NF-κB具有抑制细胞凋亡的作用。迄今为止,研究发现细胞凋亡抑制蛋白(inhibitor of apoptosis proteins,IAPs)、Bcl-2家族、TNFR-associated factor (TRAF1,TRAF-2)、JNK、c-FLIP、IEX-1L等都参与NF-κB活化后的抗凋亡过程。
研究结果表明,青蒿素类药物是NO合酶基因表达的强抑制剂,它们可通过烷化NF-κB或阻断抑制性蛋白κIB的降解削弱NF-κB的活性,由此推测DHA诱导细胞凋亡与降解及抑制NF-κB活性密切相关。
汪溪等[16]MTT法发现DHA可以显著抑制HCT116细胞增殖;AO/EB双染法可观察到癌细胞典型的凋亡现象,流式细胞仪AnnexinⅤ-FITC法显示DHA可以诱导HCT116细胞凋亡具有浓度依赖性;免疫组化及图像分析显示肿瘤转移相关因子尿激酶型纤溶酶原激活剂(urokinase-type plasminogen activator,uPA)阳性单位明显下降。这证实了DHA能够有效抑制HCT116细胞增殖并诱导其凋亡,并能够下调HCT116细胞中uPA蛋白的表达。进一步研究显示,uPA表达与NF-κB活性密切相关,应用NF-κB活性抑制剂(PDTC)可以增加HCT116细胞对5-Fu的敏感性使细胞凋亡增加,同时降低uPA表达[17]。
1.3 其他
增殖细胞核抗原(PCNA)是DNA多聚酶δ辅助蛋白,是DNA合成必不可少的因子,其水平和表达反映了细胞的增殖活性。用免疫组化染色法检测DHA作用后GLC、A549、YTLMC三株肺癌细胞中PCNA的表达,结果表明DHA能抑制PCNA表达,从而降低DNA多聚酶δ的活性,抑制肿瘤细胞DNA的合成,抑制肿瘤细胞的增殖[18]。此外还有研究显示,DHA诱导细胞的凋亡与P38MAPK信号传导通路以及细胞内Ca2+有关[19]。
细胞分裂与凋亡很大程度上受细胞周期调节的影响,细胞凋亡信号又可刺激诱发细胞周期阻滞,在影响细胞周期调节的同时也作用于细胞凋亡。由于肿瘤发生的一个重要原因在于细胞周期调控的异常,通过细胞周期阻滞来诱导凋亡则成为抗肿瘤又一新靶点。在细胞增殖周期中,药物可以通过G1期、S期之间和G2期、M期之间影响细胞周期进行的控制点来调控细胞增殖。
大量细胞堆积于DNA解旋、复制的S期,可使药物作用于DNA的位点增加,更容易引起基因改变,从而影响细胞的代谢与功能,最终导致细胞凋亡。张卫强等[20]研究发现,DHA作用于肺腺癌A549细胞24、48 h后均可使G0/G1期癌细胞数量增加,而S期细胞减少。在G0/G1期前出现亚二倍体凋亡峰,使癌细胞滞留在G0/G1期,细胞凋亡率上升,达到抑制A549细胞增殖的效果。蒋永新等[21]通过实验发现DHA中、高剂量组Lewis肺癌小鼠肺癌细胞被阻滞于S期,G0/G1期、G2/M期细胞明显减少。这可能与细胞的再分化有关。同样,Lin等[22]研究发现DHA对人乳腺癌MCF27细胞抑制增殖的效果是通过阻滞细胞于G0/G1期。
DHA抗疟机制需要Fe2+的参与,由此推测其抗癌作用同样需要Fe2+的参与。DHA在Fe2+介导下,具有自由基生成的细胞毒作用,并且与靶细胞内的Fe2+水平呈正相关。研究发现,恶性肿瘤细胞表面存在大量Fe2+转运蛋白受体,在合成脱氧核糖时需要大量Fe2+作为原料,细胞内Fe2+水平也明显高于正常细胞。曹智刚等[23]证实,提前4 h口服少量硫酸亚铁,可明显增强DHA对B16-BL6黑色素瘤、H22肝癌的抗肿瘤效应;但DHA对Lewis肝癌模型虽有一定的抑瘤率,提前给铁剂却未观察到增效作用。根据DHA对肿瘤及正常细胞毒性比较的评价,在17.5~35 μg/mL浓度时,正常细胞增长3%~5%,肿瘤细胞已无增长并有部分死亡。说明药物对正常细胞和肿瘤细胞作用是有选择性的,并提示DHA对正常细胞毒性较小。
研究发现DHA对人乳腺癌细胞HTB27的细胞毒作用在增加转铁蛋白后得到提高,而DHA对正常的乳腺组织没有明显细胞毒作用。林芳等[24]外源性加入FeCl350~150 μmol/L后,DHA对MCF-7细胞的生长抑制率提高30%~50%。以上研究结果已初步表明,Fe2+对于DHA具有协同作用。但仍值得研究的是,肿瘤细胞本身有较高的Fe2+浓度,肿瘤细胞是否均需增加外源性Fe2+,以及Fe2+以何种方式协同。
肿瘤体积的增大和对周围组织的浸润往往伴随着血管的大量新生。通过其自身的分泌机制,癌细胞具有释放血管形成生长因子的特性,不断刺激肿瘤血管内皮细胞分裂增殖,导致新生血管形成,为癌细胞生长提供养料,同时为肿瘤转移提供条件。抑制肿瘤内血管的生成对于肿瘤发生发展起到较大作用。
4.1 纤维蛋白溶解系统uPA
uPA属于纤维蛋白溶解系统,是由肿瘤细胞分泌的一种丝氨酸蛋白酶。肿瘤细胞表面的尿激酶型纤溶酶原激活物受体(uPAR)与uPA结合后,纤溶酶系统被激活,使细胞外基质与基底膜降解,最终导致肿瘤组织的侵袭和转移,故uPA被称为肿瘤浸润转移相关因子。uPA免疫阳性细胞主要表达于结肠癌组织,通过免疫组化的定性定位观察和Western-blot的定量检测,李竹林等[25]发现DHA诱导肿瘤细胞凋亡具有浓度依赖性;免疫组化及图像分析显示uPA蛋白阳性单位明显下降。免疫组化显示血管内皮细胞染色阳性,提示uPA系统在肿瘤的进展和新血管生成过程中起重要作用。
4.2 抑制VEGF诱导的血管生成作用
VEGF是目前已知的作用最强的促血管生成因子之一,对微血管生成及其通透性起促进作用。大量研究表明,VEGF能够促进肿瘤局部生长、浸润和转移的作用不仅体现在它能够促进局部新生血管的生成,还可改变肿瘤细胞自身的增殖、凋亡以及浸润能力,对肿瘤细胞起支持作用的同时促进肿瘤组织的进一步发生发展。
李茵等[26]实验发现,DHA能够有效抑制K562细胞的增殖,仅2 μmol/LDHA即可显著抑制K562细胞VEGF mRNA和蛋白的表达。DHA处理后,K562细胞条件培养基的促内皮细胞增殖力显著下降。在促鸡胚绒毛尿膜(CAM)血管新生研究模型中,DHA作用后使VEGF促血管新生作用亦有所下降。即DHA能够下调K562细胞VEGF的表达,抑制由VEGF诱导的血管生成作用。Chen等[27]研究发现DHA可以抑制人脐静脉内皮细胞(HUVEC)的增殖、迁移及小管形成。Lee等[28]也已证实DHA可诱导肿瘤细胞走向凋亡,使K562细胞VEGF表达下降,抑制血管的生成。这说明了DHA不仅具有抑制肿瘤细胞增殖分化的能力并且能够抑制肿瘤血管的新生。
VEGF和MVD可反映肿瘤的生长和转移能力,针对VEGF的靶向治疗不仅能阻断肿瘤组织内新生血管的出现,而且能间接抑制其他血管因子的作用。前列腺癌的发生与VEGF的表达水平密切相关[29],李庆春等[30]发现DHA实验组VEGF表达量均低于对照组及DMSO溶剂组,这表明通过减少VEGF、抑制微血管生成,DHA不仅使肿瘤组织因血供减少缺血缺氧走向衰亡,血管内皮细胞在DHA作用下也走向凋亡,使MVD降低,肿瘤组织血供进一步减少,最终抑制肿瘤细胞生长。
综上所述,大量研究结果表明DHA具有良好的抗肿瘤活性,目前是国内外研究的热点。它不仅能够增强凋亡效应蛋白caspase-3的表达、减少抗凋亡基因Bcl-2的表达,并且可以抑制NF-κB的活化,从而以线粒体依赖途径促进肿瘤细胞凋亡。DHA可使细胞周期发生阻滞,抑制肿瘤细胞的增殖分化。DHA由Fe2+介导能够直接杀伤肿瘤细胞,与转铁蛋白结合可提高针对肿瘤细胞的特异杀伤性。同时DHA通过纤维蛋白溶解系统uPA和抑制VEGF诱导的血管生成作用可以抑制肿瘤组织中新生血管的发生,降低肿瘤的侵袭和转移能力。目前,DHA抗癌作用在临床方面还需要进一步探索,并且它对肿瘤浸润转移相关因子的影响还没有研究透彻,但根据DHA在抗疟治疗方面已有较低的不良反应和良好功效,其对于癌症新药的开发和药物靶点的研究具有重要的意义。
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Progress on the Study of Anti-tumor Mechanisms of Dihydroartemisinin
HE Yi-lei, LI Wei-dong*
(Department of Pharmacology, School of Basic Medical Sciences, Peking University Health Science Center, Beijing 100191, China)
Dihydroartemisinin(DHA), an artemisinin derivative, is our self-developed anti-malarial medicine. Not only does it have extraordinary antimalarial effect, but also it has a strong anti-tumor effect both in vivo and in vitro. Modern research has found that DHA can act on mitochondria-dependent apoptosis pathway, and inhibit the activation of NF-κB, thereby promoting tumor cell apoptosis; it can also arrest the cell cycle; and directly kill tumor cells mediated by Fe2+; through acting on the dissolution system uPA and inhibit VEGF-induced angiogenesis, DHA could reduce tumor invasion and metastasis. This article reviewed its anti-tumor mechanism and would have practical value for studies of Artemisinin drugs which have anti-cancer effects.
Dihydroartemisinin; Tumor; Mechanisms
R978.61
A
1671-8194(2014)24-0064-04
北京市自然科学基金资助项目(7102100)
*通讯作者