内质网应激与血管内皮细胞凋亡的研究进展

邱志凌，张军平，郭晓辰

天津中医药大学 1研究生院 2第一附属医院心血管科，天津 300193

·综 述·

内质网应激与血管内皮细胞凋亡的研究进展

邱志凌1，张军平2，郭晓辰2

天津中医药大学1研究生院2第一附属医院心血管科，天津 300193

内质网应激 (ERS)凋亡途径是继死亡受体信号途径和线粒体途径后发现的一种新的细胞凋亡途径。虽然该途径早期通过激活未折叠蛋白反应使细胞内蛋白质合成暂停、内质网稳态恢复，起到细胞保护作用，但当机体诱导ERS的因素持续存在，ERS也将持续进行，并会触发C/EBP同源蛋白、c-JUN氨基末端激酶及caspase等通路诱导细胞凋亡。血管内皮细胞损伤及凋亡是各种疾病和病理生理过程的重要环节，大量研究表明，血管内皮细胞凋亡与ERS密切相关，通过干预ERS可以有效对抗其凋亡，起到保护血管内皮的作用。本文总结了ERS及其参与血管内皮细胞凋亡机制的研究进展。

内质网应激;血管内皮细胞;凋亡;细胞保护;机制

血管内皮细胞组成了血管的第1道屏障，具有调节血流、参与物质交换、防止脂质渗漏、抑制血小板聚集及血栓形成等功能。此外，血管内皮细胞还具有分泌功能，电镜下可见其具有高度发达的内质网，在新生血管内皮中尤为明显，这就决定了内皮细胞对诱发ERS的因素会更加敏感。研究发现，由ERS引发的血管内皮细胞凋亡参与了各种由血管损伤引起的病理生理过程及相关疾病，如：动脉粥样硬化、糖尿病、缺血/再灌注损伤等，本文总结了ERS及其参与血管内皮细胞凋亡机制的研究进展。

ERS概述

UPRUPR是由分子伴侣葡萄糖调节蛋白78(glucose-regulated protein78，GRP78)/免疫球蛋白结合蛋白 (binding immunoglobulin heavy chain protein，BIP)以及内质网上3种跨膜信号转导蛋白介导，这3种信号转导蛋白包括需肌醇酶 (inositol requiring kinase，IRE)1、RNA依赖的蛋白激酶样内质网激酶 (PRKR-like endoplasmic reticulum kinase，PERK)和激活转录因子 (activating transcription factor，ATF)6。在生理状态下，这3种蛋白的内质网腔内结构域均与分子伴侣GRP78/BIP结合，处于无活性状态。由于GRP78/BIP与未折叠蛋白有更高的亲和力，当内质网腔内有大量未折叠蛋白蓄积时，GRP78/BIP即与3种信号转导蛋白解离，转而与未折叠蛋白结合，促进蛋白的正确折叠。

解离后的3种信号转导蛋白处于活化状态，启动UPR的3条主要信号通路有：(1)活化的PERK促使真核生物起始因子2α(eukaryotic translation initiation factor 2α，eIF2α)磷酸化，进而促进ATF4的表达，从而减少蛋白质合成，提高GRP78/BIP与未折叠蛋白的结合力，增强对未折叠蛋白的降解［4］。(2)活化的ATF6进入高尔基体，被S1P/S2P蛋白切割成p50ATF6后进入细胞核，结合于启动子ERS反应元件 (ER stress response element，ERSE)，诱导ERS相关基因的表达［5］。(3)IRE1有2种亚型，IRE1α和IRE1β。哺乳动物细胞中，IRE1α存在于大多数组织的细胞中，IRE1β则主要表达于肠道上皮细胞。ERS时，活化的IRE1α切割其底物X盒结合蛋白1(X-box-binding protein 1，XBP1)前体mRNA，切割后的mRNA翻译生成有活性的XBP1s，XBP1可以增加分子伴侣的转录，增强蛋白质的折叠能力，也可以加速错误折叠蛋白的降解［5］。

ERS凋亡途径当ERS发生时间过长、强度过高时，上述反应则不足以恢复内质网稳态，而引起细胞功能失调并触发细胞凋亡途径，以清除有功能缺陷的应激反应细胞，维持整个生物体的稳定。ERS诱发的凋亡途径有以下3种：(1)C/EBP同源蛋白 (C/EBP homologous protein，CHOP)途径：CHOP又称生长停滞和DNA损害诱导基因153(growth arrest and DNA damage inducible gene 153，GADD153)，是ERS特异性转录因子。CHOP基因启动子中含有 ATF4、ATF6、XBP1等蛋白的结合位点，因此上述UPR的3条通路均可引发CHOP的表达。其中，PERK-eIF2α-ATF4是激活CHOP的主要途径。此外，p38MAPK通过CHOP可以上调促凋亡基因蛋白BIM、Bax/Bak、GADD34、ERO1α和TRB3等的表达，抑制抗凋亡蛋白Bcl-2的表达，进而诱导细胞凋亡［6-8］。(2)凋亡信号调节激酶 (apoptosis signal-regulating kinase，ASK)1/肿瘤坏死因子受体相关因子 (tumor necrosis factor receptor-associated factor，TRAF)2途径：活化的IRE1α的胞浆结构域募集TRAF2至内质网膜，两者相互作用，共同激活ASK1，三者形成IRE1α-TRAF2-ASK1复合物，继而磷酸化JNK，使之激活［9-10］。活化的JNK可以通过磷酸化调节Bcl-2家族蛋白介导细胞凋亡。此外，活化的ASK1还可以磷酸化激活p38MAPK，进而激活CHOP途径，诱导细胞凋亡［11］。(3)caspase-12途径：caspase-12属于半胱天冬酶家族，生理情况下以无活性的酶原形式定位于内质网膜上。当ERS发生时，caspase-12酶原被切割活化，释放到胞质中，激活caspase-9进而激活死亡执行半胱天冬酶caspase-3诱导细胞凋亡［12］。caspase-12途径是ERS特有的途径，常被用来检测ERS诱导的细胞凋亡。

ERS诱导血管内皮细胞凋亡的作用研究

近年研究发现，一些因素导致各种血管损伤性疾病的作用机制均与ERS诱导血管内皮细胞凋亡密切相关。

与动脉粥样硬化有关的诱导因素氧化低密度脂蛋白 (oxidized low-density lipoprotein，oxLDL)是动脉粥样硬化形成过程中的中间产物，是导致内皮损伤的主要原因。有学者发现，oxLDL可以通过对蛋白二硫键异构酶 (protein disulfide isomerase，PDI)进行修饰抑制，进而诱导ERS，引发血管内皮细胞凋亡。PDI是内质网中含量丰富的一种分子伴侣和氧化还原酶，可促进二硫键的形成和异构化，参与蛋白质的折叠。若PDI被硝酸化修饰，则会增加蛋白的错误折叠，进而诱导ERS及细胞凋亡［13］。研究发现，带负电荷的低密度脂蛋白L5可通过诱导血管内皮细胞ERS和氧化应激参与动脉粥样硬化形成。L5可诱导内质网分子伴侣 ORP150、GRP94、GRP58，以及线粒体蛋白质PRDX3和ATP合成酶的mRNA和蛋白表达，引发内质网和线粒体功能障碍，促进内皮细胞凋亡［14］。此外，脂质过氧化产物4-羟基壬烯醛 (4-hydroxy-trans-2-nonenal，HNE)可通过激活UPR、增加XBP1的剪切以及eIF2α等因子的磷酸化使内皮细胞活化，高浓度的HNE可诱导内皮细胞凋亡［15］。同样地，高浓度同型半胱氨酸 (homocysteine，HCY)诱导的UPR在兔动脉粥样硬化模型中也被发现，其中，内皮细胞中CHOP的表达及内皮细胞凋亡与斑块大小呈正相关［16］。

研究发现，香烟烟雾提取物 (cigarette smoke extract，CES) 也能诱导 ERS［17］，CES可以使人脐静脉内皮细胞 (human umbilical vein endothelial cells，HUVEC)内质网中存在大量错误折叠蛋白的蓄积，并激活PERK-eIF2α通路，最终启动细胞凋亡。此研究结果为吸烟诱导动脉粥样硬化发生发展提供了理论基础。

与糖尿病有关的诱导因素高血糖对血管内皮细胞的损伤是导致糖尿病多种并发症发生的重要因素，但其作用机制尚未完全阐明。有研究发现，暴露于高糖的 HUVEC中，ERS上游 (GRP78/BIP、PERK、IRE1α) 和下游 (Calnexin、PDI、Ero1-Lα) 的标志物相对于对照组都有上调［18］。同样，有学者用超生理浓度 (27．5 mmol/L)的葡萄糖溶液处理HUVEC，与生理浓度 (5．5 mmol/L)处理的对照组相比，能明显增加细胞ERS程度，促使超氧化物产生［19］此外，Adamopoulos等［20］用不同浓度的晚期糖基化终产物 (advanced glycation end-products，AGE)-牛血清白蛋白(bovine serum albumin，BSA)的混合物 (AGE-BSA)孵育人类主动脉内皮细胞 (human aortic endothelial cells，HAEC)，在不同时间点 (24、48、72h)测定GRP78、XBP1、CHOP等标志物的表达以及内皮细胞凋亡情况，发现AGE能够通过时间-剂量依赖的方式诱导ERS，进而诱导HAEC凋亡。然而，也有学者得出相反的结论。如Makita等［21］在研究大鼠视网膜毛细血管内皮细胞对高血糖 (25、50、100 mmol/L)、血糖波动 (5．5或 25 mmol/L降到 1 mmol/L)、糖饥饿(1 mmol/L)的反应时，通过检测GRP78/BIP、caspase-3和NF-κB的表达发现，大鼠血管视网膜毛细血管内皮细胞对高血糖和血糖波动的反应并不明显;糖饥饿时，细胞中ERS诱导凋亡的相关因子表达相对于对照组 (5．5 mmol/L)才会明显上升。由此得出，糖尿病视网膜病变中高血糖诱导的血管内皮细胞凋亡与GRP78/BIP无关，而GRP78/BIP诱导的细胞凋亡可能在缺血/再灌注损伤引起的血管变化中起到很大作用。由此可得出，超生理浓度的葡萄糖确实可以诱导内皮细胞功能障碍以及凋亡，但在机制研究中，其是否与ERS相关，研究者得到不同结论，这可能与实验条件和实验对象的差异有关。

与肥胖有关的诱导因素肥胖和与其伴随的高三酰甘油血症及循环中高水平的游离脂肪酸 (free fatty acid，FFA)可导致血管内皮功能障碍，引发多种疾病。目前与肥胖相关的研究与日俱增。Lu等［22］在小鼠在体和离体实验中发现，肥胖导致的血管内皮细胞功能障碍及凋亡与ERS有关，用棕榈酸在不同浓度和不同时间的条件下处理小鼠主动脉内皮细胞，发现在一定浓度、时间的条件下，棕榈酸可上调CHOP和GRP78的表达，抑制细胞增殖，使细胞ROS产量增加并诱导其凋亡。此外，也有学者在研究饱和脂肪酸病理转化过程中的催化酶——酰基辅酶A合成酶 (acyl-CoA synthetases，ACSLs)的作用时发现，ACSL1(ACSL的一种亚型)的过表达，可加剧饱和脂肪酸引起炎症反应和ERS，促进内皮细胞凋亡，但内皮细胞ACSL1缺失并不能保护内皮细胞对抗饱和脂肪酸的不利影响，说明在富含饱和脂肪酸的环境中ACSL1对于炎症和凋亡作用而言不是必需的［23］。

与理化毒性损伤有关的诱导因素在X线对小牛肺动脉血管内皮细胞损害机制的研究中，有学者发现X线可以诱导内皮细胞衰老和少量凋亡。被X线照射过的血管内皮细胞与对照组相比，GRP78、CHOP、GADD34的基因表达水平以及eIF2α的磷酸化水平均有明显提高。用ERS抑制剂salubrinal可以阻断50%的凋亡，而对衰老无作用［24］。说明X线诱导细胞凋亡的部分原因是激发了ERS。在研究志贺毒素与蓖麻毒素对细胞的毒性作用时学者们发现，其可能通过激活UPR，进而诱导CHOP途径，引起钙稳态失调，最终导致内皮细胞凋亡［25］。

与ERS相关的保护血管内皮细胞对抗凋亡的作用研究

由于ERS可以诱导血管内皮细胞凋亡，进而引发各种疾病，许多学者已开始研究如何抑制ERS保护血管内皮细胞对抗凋亡，进而起到防治疾病的作用。

T-钙黏蛋白 (T-cadherin，T-cad)是一种非典型的糖基锚定的钙黏蛋白超家族成员，动脉粥样硬化病变部位T-cad上调［26］。而T-cad在内皮细胞内的过表达或沉默，分别会减弱或增强ERS诱导的GRP78的表达、eIF2α和 CHOP的磷酸化以及caspase的活化［27］，由此得出上调T-cad能够减弱UPR中的PERK途径，保护内皮细胞，对抗ERS诱导的细胞凋亡。近年研究发现，一种Girdin家族蛋白Gipie(GRP78作用蛋白)能够增强分子伴侣GRP78与IRE1的相互作用，削弱IRE1诱导JNK途径活化的能力，从而保护在动脉粥样硬化病理环境下的内皮细胞［28］。此外，高密度脂蛋白 (high density lipoprotein，HDL)可以通过阻止ox-LDL诱导的 IRE1α/JNK活化以及随后的JNK、CHOP途径激活来保护血管内皮细胞，起到抗凋亡作用［29］。在药物研究中学者们发现，治疗糖尿病的胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)类似物利拉鲁肽，以剂量依赖的方式抑制ERS，减少高糖暴露条件下的 HUVEC 凋亡［18］。

T细胞死亡相关基因51(T-cell death-associated gene 51，TDAG51)是普列克底物蛋白同源域家族成员，可以被ERS诱导过度表达，导致细胞凋亡。有学者用TDAG51(-/-)ApoE(-/-)的小鼠与单纯ApoE(-/-)小鼠对比研究发现，TDAG51缺乏可以增加内皮细胞保护作用，防止氧化应激和ERS，明显减少动脉粥样硬化病变的增长［30］。

另外，有学者用低氧预处理 (hypoxic preconditioning，HPC)的方法培养大鼠心脏微血管内皮细胞，并对细胞进行缺血/再灌注损伤，发现HPC可以下调GRP78、CHOP、caspase-12的表达以及PERK的磷酸化，对抗ERS诱导的血管内皮细胞凋亡［31］。血管内皮细胞凋亡在蛛网膜下腔出血 (subarachnoid hemorrhage，SAH)后的脑血管痉挛中起到重要作用。He等［32］通过对SAH模型大鼠注射CHOP的小干扰RNA(CHOP siRNA)，减少了SAH后的内皮细胞凋亡，从而有效对抗了SAH后的脑血管痉挛。Fassbender等［33］用CHOP基因敲除的方法，也使脊髓损伤小鼠的微血管内皮细胞得到保护。

ERS的发生过程决定了其具有两面性。在机体发生应激反应的开始，ERS通过维持内质网稳态保护细胞生存，当刺激强度过大、时间过长时，才会触发凋亡途径。因此，适当地诱导ERS，增强GRP78的表达，可以起到血管内皮细胞保护作用，对抗细胞凋亡。

有研究发现，用携带内脏脂肪组织来源的丝氨酸蛋白酶抑制剂 (vaspin)全长基因的腺病毒 (vaspin-Ad)治疗糖尿病大鼠时，vaspin与ERS标志物GRP78相互作用，可以通过细胞表面GRP78/voltage依赖的负离子通道保护糖尿病环境下的血管内皮细胞，抑制凋亡［34］。Luo等［35］研究活化蛋白 C 的抗凋亡活性时发现，活化蛋白C可以诱导ERS，使GRP78和糖原合成酶激酶-3β表达水平上升，抑制由脂多糖诱导的HUVEC凋亡。

展 望

ERS是各种因素导致内质网稳态失衡时发生的一种应激反应，因其与氧化应激、炎症反应、钙稳态失衡等多种病理生理过程密切相关，故发现至今备受国内外学者关注。血管内皮细胞损伤及凋亡是多种血管损伤性疾病的起始环节，与ERS联系紧密。ERS具有保护细胞存活和诱导细胞凋亡的两面性，目前，ERS参与血管内皮细胞凋亡机制以及通过抑制ERS对抗凋亡机制的研究日益增多，而通过诱发ERS保护细胞对抗凋亡的研究数目较少。因此，如何适度地诱发ERS或通过药物等干预手段减轻过度ERS以有效对抗血管内皮细胞凋亡，或将成为未来该领域新的研究热点。这些研究的深入，将为血管损伤性疾病的防治开拓新思路、提供新靶点。

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Endoplasmic Reticulum Stress and Vascular Endothelial Cell Apoptosis

QIU Zhi-ling1，ZHANG Jun-ping2，GUO Xiao-chen2

1Graduate School，2Department of Cardiovascular，the First Affiliated Hospital，Tianjin University of Chinese Medicine，Tianjin 300193，China

ZHANG Jun-ping Tel：022-27432016，E-mail：tjzhtcm@163．com

Endoplasmic reticulum stress(ERS)is a new pathway of apoptosis following the discovery of death receptor signaling pathway and mitochondrial pathway．By activating the unfolded protein response(UPR)，ERS can suspend protein synthesis，restore the endoplasmic reticulum homeostasis，and thus play a protective role for cells;however，if the inducing factors of ERS persist，ERS will continue to trigger C/EBP homologous protein，JNK，caspase，or other pathways to induce apoptosis．In addition，the injury and apoptosis of vascular endothelial cells are key links in various diseases and pathophysiologic processes，and research has also shown that vascular endothelial cell apoptosis is closely related with the ERS．Effective intervention of ERS may restrain apoptosis and protect the vascular endothelium．This article reviews the recent research advances in ERS and its role in vascular endothelial cell apoptosis．

endoplasmic reticulum stress;vascular endothelial cell;apoptosis;cell protection;mechanism

张军平 电话：022-27432016，电子邮件：tjzhtcm@163．com

R361+．3;R329．2+8

A

1000-503X(2014)01-0102-06

10．3881/j．issn．1000-503X．2014．01．019

Acta Acad Med Sin，2014，36(1)：102-107

内质网是存在于真核细胞中的一种重要细胞器，具有蛋白质合成、折叠、组装、修饰、转运等功能，参与固醇类脂质合成和糖类代谢，也是细胞储存钙离子的场所，具有调节细胞内钙离子浓度的功能。各种刺激因素，如：氧化应激、缺血、钙稳态失衡、蛋白过度表达等，均可导致大量未折叠/错误折叠蛋白在内质网内蓄积，引发一系列应激反应，称为内质网应激 (endoplasmic reticulum stress，ERS)。ERS反应主要包括3条信号通路：未折叠蛋白反应 (unfolded protein response，UPR)、内质网超负荷反应 (endoplasmic reticulum overload response，EOR)和固醇调节级联反应，目前研究较清楚的通路为UPR。UPR可以通过促进蛋白正确折叠、暂时抑制蛋白合成、加快降解未折叠蛋白，使内质网的稳态恢复，有利于细胞生存。但当ERS时间过长或强度过高时，便会启动细胞凋亡［1-3］。

高等学校博士学科点专项科研基金 (20121210110002)Supported by the Specialized Research Fund for the Doctoral Program of Higher Education of China(20121210110002)

2013-08-23)