熵指数用于评价全身麻醉患者伤害性刺激强度的可行性分析

薛照静，权 翔，赵 晶，黄宇光

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院麻醉科，北京 100730

·论 著·

熵指数用于评价全身麻醉患者伤害性刺激强度的可行性分析

薛照静，权 翔，赵 晶，黄宇光

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院麻醉科，北京 100730

目的评价熵指数 (RE/SE)监测异丙酚+瑞芬太尼静脉全身麻醉患者伤害性刺激强度的可行性。方法选择18～65岁择期行下腹部手术、美国麻醉协会 (ASA)分级为Ⅰ～Ⅱ级的全身麻醉患者60例，根据麻醉诱导时瑞芬太尼的不同输注浓度随机分为两组：瑞芬太尼浓度在气管插管前由0 ng/ml变为1 ng/ml(A组)和瑞芬太尼浓度始终维持在3 ng/ml(B组)。在指定时间先后给予80 mA强直电刺激 (T2)、气管插管刺激 (T12)及切皮刺激 (T12’)。分别比较反应熵 (RE)和状态熵 (SE)在3种不同程度刺激前后的变化。结果12例患者因使用血管活性药物而退出本研究，A组实验对象为28例，B组实验对象20例。强直电刺激前后，RE和SE在两组内均无明显变化 (P均＞0．05);气管插管后，B组RE和SE较插管前明显升高 (P均＜0．05)，A组无明显变化 (P均＞0．05);切皮刺激后，两组RE和SE较切皮前均明显升高 (P均＜0．05)。同一刺激条件下，RE和SE在不同瑞芬太尼药物浓度组间差异无统计学意义 (P均＞0．05)。结论在异丙酚+瑞芬太尼麻醉下，伤害性刺激可导致RE和SE不同程度的增高，RE/SE可作为全身麻醉患者伤害性刺激强度的反映指标。

伤害性刺激;熵指数;全身麻醉;刺激强度

Acta Acad Med Sin，2014，36(1)：68-72

镇痛是全身麻醉三要素之一，也是影响患者术后转归的重要因素。全身麻醉下伤害性刺激强度及镇痛强度迄今尚缺乏一种公认的监测标准。中枢神经系统在疼痛信号传导及整合中起着重要作用。伤害性刺激尤其是在镇痛不足的情况下，引起的神经冲动传导至大脑皮层，会引起脑电图的快波变化［1］。但是目前的脑电监测多关注于镇静与麻醉深度。熵［2］是通过获取和处理原始脑电图和前额肌电图，提供以熵为基础的两个参数：反应熵 (response entropy，RE)和状态熵(state entropy，SE)。RE采集0～47 Hz脑电信号，反映前额骨骼肌的兴奋程度及大脑皮层的受抑制程度;SE收集0．8～32 Hz脑电信号，反映大脑皮层的受抑制程度。本研究评价了在异丙酚+不同浓度瑞芬太尼麻醉下，不同强度伤害性刺激对熵指数的影响，探讨了熵指数 (RE/SE)评估伤害性刺激强度指标的可行性。

对象和方法

对象选择择期全身麻醉下行下腹部手术的患者60例，全部为女性，年龄18～60岁，美国麻醉协会(American Society of Anesthesiologists，ASA)分级均为Ⅰ～Ⅱ级。排除标准：(1)近1个月内和/或麻醉诱导前使用镇静剂、阿片类药物、抗抑郁药等影响脑电监测药物的患者;(2)神经系统功能异常患者;(3)体重指数大于30 kg/m2的患者;(4)心肺肝肾功能严重异常的患者。本研究经中国医学科学院北京协和医院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

实验前准备所有患者进入手术室后使用Datex-OhmedaS/5麻醉监护仪 (Datex-Ohmeda Inc．，美国)进行心电图、脉搏血氧饱和度和血压的无创监测，22G套管针 (Braun medical Inc．，德国)开放静脉通路。用75%酒精棉球及磨砂膏擦拭患者前额部皮肤，待干燥后按厂商建议标准放置Entropy电极，并连接Entropy模块 (Datex-Ohmeda，Helsinki，Finland)。同时，前臂尺侧连接神经刺激仪 (Fisher＆Paykel，Auckland，New Zealand)。

麻醉方法及分组 根据瑞芬太尼不同输注浓度将入组患者按照随机数字表法分为A、B两组。本实验采用单盲法，实验实施者知晓患者分组情况并对患者瑞芬太尼浓度进行调节并采集数据，麻醉实施者与患者不知道分组情况。如患者出现心率 (heart rate，HR) ＜45 bpm给予阿托品0．5 mg;收缩压 (systolic blood pressure，SBP) ＜80 mmHg(1 mmHg=0．133 kPa)给予麻黄碱6 mg，使用血管活性药物的患者退出本研究。

异丙酚 (静安，Fresenius Kabi AB)采用Injectomat Agilia输液泵 (Fresenius，Bavaria，Germany) 内置的异丙酚Schnider模型［3］进行全凭静脉麻醉 (total intravenous anesthesia，TIVA)输注给药，瑞芬太尼(宜昌人福药业有限责任公司，湖北)采用Asena PK注射泵 (Alaris，American)内置的瑞芬太尼Minto模型［4］进行靶控输注 (target controlled infusion，TCI) 给药。输入患者的性别，年龄和体重。异丙酚靶浓度设置为5 μg/ml，直到患者失去睫毛反射，随后将异丙酚靶浓度调整为4 μg/ml。待达到效应室平衡后1 min，给予80 mA强直电刺激 (50 Hz，80 mA，持续5s)，3 min后给予肌松剂罗库溴铵0．8 mg/kg。A组患者(瑞芬太尼Cremi=0～1 ng/ml)瑞芬太尼效应室浓度由0 ng/ml改为1 ng/ml。2 min后行气管插管，随后行手术切皮。B组患者 (瑞芬太尼Cremi=3 ng/ml)瑞芬太尼效应室浓度始终维持在3 ng/ml，在相同时间点分别给予不同刺激 (图1)。本研究设定以达到异丙酚效应室浓度4 μg/ml及瑞芬太尼浓度平衡时间为T0，之后每30 s为1个时间点，80 mA强直刺激时间为T2，气管插管时间为T12，直至气管插管后5 min T22。以切皮前1 min定为T0’，切皮时间为T2’，直至切皮后5 min为T12’。记录各个时刻 HR、血压 (blood pressure，BP)、RE和SE的值。刺激前水平定义为刺激前30 s，刺激后水平定义为刺激后30 s。

统计学处理采用SPSS 17．0统计软件，计量资料以均数±标准差表示，样本量是根据双尾检验，ɑ=0．05，检验效能达80%时RE刺激前后变化具有统计学意义而计算得出;计量资料均进行正态分布检验和方差齐性检验，符合正态分布采用t检验，若为非正态分布和/或方差不齐，采用非参数检验;一般情况比较采取独立样本t检验，同组内刺激前后差异比较采用配对t检验，组间比较采用重复测量数据方差分析，P＜0．05为差异有统计学意义。

图1 实验方案流程图Fig 1 Flow chart of the anesthetic and analgesia methods

结 果

一般情况12例患者因使用血管活性药物而退出本研究，A组实验对象为28例，B组实验对象20例。两组患者在年龄 ［(45．1±10．5) 岁比 (42．5±9．8)岁］、体重 ［(58．6 ±8．6)kg比 (62．0 ±10．7)kg］和身高 ［(160．1 ±5．6)cm 比 (161．9 ±5．9)cm］ 方面差异无统计学意义 (P均＞0．05)。

不同刺激前后RE和SE变化强直电刺激前后，RE和SE在两组内均无明显变化 (P均＞0．05);与气管插管刺激前 (T11)相比，B组RE(P=0．000)及SE(P=0．028)在气管插管后 (T13)均明显升高;与切皮刺激前 (T1’)相比，两组RE及SE在切皮后 (T3’) 均明显升高 (P均＜0．05)(表1)。

同组不同刺激前后RE-SE变化RE与SE的差值在A、B两组切皮刺激前后差异具有统计学意义(P均＜0．05)，而在其他刺激条件下改变不明显(P 均 ＞0．05)(图2)。

两组间RE和SE变化比较同一刺激条件下，RE和SE在不同瑞芬太尼药物浓度组间差异无统计学意义 (P均＞0．05)。

表1 刺激前后两组RE和SE的变化 (±s)Table 1 The values of RE and SE before and after noxious stimulus between two groups(±s)

表1 刺激前后两组RE和SE的变化 (±s)Table 1 The values of RE and SE before and after noxious stimulus between two groups(±s)

RE：反应熵;SE：状态熵RE：response entropy;SE：state entropy

分组Group SE前Before 后After P 前Before 后After RE P A组Group A(n=28)80 mA 强直刺激 80 mA tetanic Cremi=0 ng/ml 54．2 ±19．7 56．3 ±19．3 0．250 51．1 ±19．6 52．5 ±17．6 0．500气管插管刺激 Intubation Cremi=1 ng/ml 50．8 ±15．6 54．6 ±14．6 0．093 47．5 ±14．2 51．0 ±14．2 0．097切皮刺激 Incision Cremi=1 ng/ml 45．1 ±12．4 52．9 ±15．5 0．000 43．6 ±13．1 48．1 ±14．2 0．001 8 0．028 B组Group B(n=28)80 mA 强直刺激 80 mA tetanic Cremi=3 ng/ml 60．0 ±13．1 58．6 ±13．1 0．670 57．7 ±13．8 55．8 ±12．5 0．450气管插管刺激 Intubation Cremi=3 ng/ml 43．3 ± 9．4 51．3 ±12．7 0．008 42．1 ±10．7 46．7 ±12．2 0．028切皮刺激 Incision Cremi=3 ng/ml 44．5 ± 9．3 53．4 ±11．4 0．001 42．5 ±10．3 47．1 ±11．

图2 两组刺激前后RE与SE的差值比较Fig 2 Changes of RE-SE in two groups

讨 论

气管插管与手术切皮是临床上最常见的伤害性刺激。本研究发现RE及SE在两组切皮刺激后 (T1’比T5’)明显升高，且差异具有统计学意义。在B组插管后RE及SE数值增高且具有统计学意义，而A组气管插管后RE及SE仅略有升高。RE及SE在两组80 mA强直电刺激前后变化差异均无统计学意义。一方面，不同的伤害性刺激经不同的神经纤维传导至大脑不同部位产生的脑电变化可能不同，从而导致RE及SE在同组不同刺激中表现不尽相同。另一方面，伤害性刺激会影响镇静程度，导致觉醒进而引起RE和SE的升高。此外，可能由于本试验麻醉深度下，持续5 s的80 mA强直电刺激强度不足以引起RE及SE显著性变化，80 mA强直电刺激所引起的血流动力学及血中激素水平变化近似于阿片类药物效果［5］，提示熵指数可能对于强烈的伤害性刺激较为敏感。与RE相比，SE在插管和切皮刺激前后变化同样具有显著性差异，说明熵指数可以作为临床伤害性刺激强度的一个评价指标。

Struys等［6］研究表明，前额骨骼肌的兴奋程度能够间接反映皮质下中枢的活动，这是机体对伤害性刺激反应的主要发生部位，可能与伤害性刺激有关。当前额骨骼肌兴奋时，RE-SE表现为前额肌电的增加［6］，因此伤害性刺激可导致RE-SE的升高。但由于受神经肌肉阻滞剂的影响，在利用脑电指标来判断伤害性刺激强度之前，必须仔细分析并排除干扰因素，这样的判断结果才可能有意义。本研究发现RE与SE的差值与RE及SE变化相似，两组均在切皮刺激后显著增高。

Weil等［7］研究异丙酚和不同瑞芬太尼浓度麻醉下气管插管和切皮对RE及SE的影响。结果发现，虽然RE、SE及RE-SE在气管插管和切皮刺激后均有上升，但未达到统计学差异。由于该研究选用的瑞芬太尼浓度普遍较高，而且一部分患者没有使用肌松剂，这可能是导致其结果与本试验不同的原因。Wheeler等［8］和Guerrero等［9］发现电刺激后RE、SE呈现上升趋势，但两个试验均采用吸入麻醉，不能反映静脉麻醉下的麻醉状态。陈郡兴等［10］发现气管插管即刻RE、SE数值较插管前均明显升高，其中RE值升高最明显，但该研究样本量较少，共20例，而且采用吸入麻醉下单次给予镇痛药芬太尼，同样不能评价全凭静脉麻醉下熵指数作为伤害性刺激强度判定指标的价值。本研究选取全凭静脉麻醉下，不同浓度瑞芬太尼可以间接反映镇痛强度，浓度越高，镇痛强度越强，理论上对伤害性刺激的抑制效果越明显。但是瑞芬太尼浓度越高，对心血管系统的抑制程度越大，为保证临床安全，通过前期预试验，本研究选用的高浓度为3 ng/ml。但是B组插管后RE及SE数值增高且具有统计学意义，而A组气管插管后结果无统计学意义，考虑由于虽然A组TCI泵显示效应室瑞芬太尼浓度已经达到平衡，但是真正效应室浓度变化尚在持续，此时浓度变化对RE及SE的影响超过了气管插管刺激对RE及SE的影响。

此外，本研究还对熵与阿片药浓度之间的相关性进行了研究，组间比较结果发现，熵与阿片药浓度之间相关性较差，这可能与大脑不同结构中不同阿片受体发挥作用与熵的信号采集并无交集有关，从而说明熵对伤害性刺激敏感，而对阿片药浓度不敏感。

本研究存在一定的局限性。首先，在本试验中，按照TCI靶控输注泵所提供的效应室浓度进行试验，在有镇静药物存在的情况下，可能不能完全体现阿片药实际效应室浓度的药物效应。其次，由于临床条件及伦理规范的限制，本试验所实施的3个刺激不能持续较长时间，因此无法完全排除刺激之间的相互干扰。最后，本研究熵数据的变化是基于一定深度的镇静，变化差异是基于统计学的结果，如具体应用到临床，变化幅度达到多少才能够指导临床用药，尚需要进一步的探索。

综上，本研究结果显示，在异丙酚+瑞芬太尼全身麻醉状态下，伤害性刺激会导致熵指数的升高，且熵指数变化水平与伤害性刺激强度存在一定的相关性，其可以作为临床伤害性刺激强度判定的一个参考指标。

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Efficacy of Entropy Index in Monitoring Nociceptive Stimulus in Patients Undergoing Propofol-remifentanil General Anesthesia

XUE Zhao-jing，QUAN Xiang，ZHAO Jing，HUANG Yu-guang

Department of Anesthesiology，PUMC Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100730，China

ZHAO Jing Tel：010-69155583，E-mail：zhaojing1009@aliyun．com

ObjectiveTo evaluate the efficacy of reflex entropy(RE)/state entropy(SE)in monitoring the response to nociceptive stimulus during propofol-remifentanil infusion．MethodsAfter the approval of the hospital ethics committee，sixty American Society of Anesthesiologists(ASA)classification Ⅰ-Ⅱ patients，aged 18-65 years，receiving the hypogastrium operation undergoing general anesthesia，were randomly allocated to groups A and B with different remifentanil concentrations．After the concentration of propofol and remifentanil reached balance，tetanic stimulation，intubation，and incision were performed respectively with certain intervals．RE and SE were monitored during this procedure．ResultsTwelve patients were withdrawn from this study due to the use of vasoactive drugs．Finally，there were 28 cases in group A and 20 cases in group B．The RE and SE were not significantly changed before and after the tetanic stimulation in both groups(all P ＞0．05)．Both RE and SE were significantly increased after intubation in group B(both P ＜0．05)and after skin incision in both groups(all P ＜0．05)．Under the same stimulation，RE and SE showed no significant difference among groups administered with different levels of remifentanil(P ＞0．05)．ConclusionUnder the anesthesia with propofol+remifentanil，nociceptive response may cause the increase of RE and SE．Therefore，RE and SE may be useful parameters for monitoring the nociceptive response during general anaesthesia．

nociceptive stimulus;entropy;general anesthesia;stimulus intensity

赵 晶 电话：010-69155583，电子邮件：zhaojing1009@aliyun．com

R445．2

A

1000-503X(2014)01-0068-05

10．3881/j．issn．1000-503X．2014．01．013

2013-02-25)