预测甲状腺微小癌的多元回归公式

张明博，付 帅，周 昀，吕发勤，唐 杰

中国人民解放军总医院超声诊断科，北京 100853

·论 著·

预测甲状腺微小癌的多元回归公式

张明博，付 帅，周 昀，吕发勤，唐 杰

中国人民解放军总医院超声诊断科，北京 100853

目的建立预测甲状腺微小癌的多元回归定量公式，确定行超声引导下穿刺活检的界值。方法回顾性分析830个最大径≤1 cm的甲状腺结节的声像图特征及病理结果，评价各声像图特征的诊断价值，采用二分类多元Logistic回归得出预测甲状腺微小癌的定量公式，并评价其诊断价值，得出应用该公式推荐穿刺活检的界值。结果恶性风险较高的声像图特征包括实性 (OR=41．97)、微小分叶 (OR=25．89)、低回声 (OR=10．36)、无声晕 (OR=8．38)、边缘不规则(OR=4．26)、纵横比大于1(OR=2．71)、微小钙化 (OR=1．92) 和粗大钙化 (OR=1．28)。多元回归公式诊断甲状腺微小癌的敏感性、特异性和准确性分别为90．9%、54．0%和72．5%。结论多元回归公式可较客观地预测甲状腺微小癌，提供穿刺活检的界值。

甲状腺;微小癌;超声;多元回归

Acta Acad Med Sin，2014，36(1)：79-85

甲状腺结节临床触诊发病率达4%～7%，尸检发生率高达50%［1-2］。近期随着超声仪器和检查水平的不断提升，越来越多最大径≤1 cm的甲状腺微小结节被检出。本研究回顾性分析了甲状腺微小结节患者的声像图特征和病理学结果，建立了甲状腺微小癌的多元回归定量诊断公式并确定进行超声引导下穿刺活检的界值，以期提高超声对于甲状腺微小癌的诊断价值。

对象和方法

对象 2009年4月至2012年4月在中国人民解放军总医院超声诊断科行超声引导下穿刺活检或手术切除的789位甲状腺微小结节患者，其中，女618例(78．3%)，男 171 例 (21．7%)，平均年龄 (48．1 ±10．8)岁 (12～83岁);有微小结节830个，长径(0．69 ±0．20)cm(0．20 ～ 1．00 cm)，结节的纳入与排除流程见图1。本研究中超声引导下穿刺活检的甲状腺微小结节均符合以下特征之一：实性 (或大部分实性)，低回声，钙化，边缘不规则，无声晕，结节内可见血流信号，纵横比大于1，怀疑包膜外侵犯或淋巴结转移，较上次检查增大明显［3］。

超声引导下穿刺活检采用Magnum(美国Bard医疗公司)空心针穿刺活检 (core needle biopsy，CNB)系统和18G穿刺针，局部麻醉下由两位具有超声介入资质的医师进行操作。介入穿刺前患者均签署知情同意书。在超声引导下取得至少2条结节组织，样本量不够时再行1次穿刺。穿刺标本和手术标本均在我院病理科进行HE染色检查，根据病理学诊断标准将结节诊断为良性或恶性。

图像分析超声检查采用iU22超声仪 (美国Philips公司)和Logiq9超声仪 (美国GE医疗集团)，高频线阵探头，频率范围5～17 MHz。图像存储于PACS系统，由两位具有5年以上甲状腺超声检查经验的超声医师在不知晓病理结果的情况下进行图像分析，观察征象包括7部分：(1)回声：回声水平分为低回声和非低回声，后者包括高回声、等回声及无回声，结节回声与甲状腺实质相近者为等回声，高于/低于甲状腺实质为高回声/低回声;(2)囊实性：结节根据内部成分可分为实性和非实性，后者包括囊性和囊实性;(3)边缘：分为清晰光滑、不规则和微小分叶;(4)钙化：分为微小钙化和粗大钙化 (包括弧形和环状钙化)，其中微小钙化为直径＜1 mm的点状强回声灶，后方不伴彗星尾征，当结节同时有微小和粗大钙化时将其归为微小钙化;(5)血流：根据Papini等［4］采取的分类方式，将结节的血流特征分为无血流，周边血流和内部血流，其中内部及周边血流均需在至少两个切面观察到;(6)声晕：分为无声晕和有声晕;(7)大小：包括纵径、横径和纵横比，其中纵径为横切面或纵切面测得的前后径，横径为横切面测得的左右径或纵切面测得的上下径中较大者，纵横比=纵径/横径。

图1 甲状腺微小结节纳入与排除本研究的流程图Fig 1 Flowchart of the inclusion and exclusion of the studied subcentimeter thyroid nodules in this study

统计学处理采用SPSS 13．0统计软件，首先进行单因素分析，应用t检验或者卡方检验分析良性结节和微小癌的声像图特征和患者的临床资料，得出各个声像图特征的相对风险度［比值比 (odd ratio，OR)］及诊断价值 (包括敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值、准确性);然后根据这些变量进行二分类的多元Logistic回归，用得出的常数项及回归系数建立公式：expit(α+β1×US1+β2×US2……βn×USn)，其中 α为常数项，β1、β2、……βn为回归系数，US1、US2、……USn为自变量;根据公式计算预测值P=expit(多元回归公式结果)/［1+expit(多元回归公式结果)］，范围在0～1之间 (0为良性，1为恶性);采用受试者工作特征曲线 (receiver operating characteristic，ROC)的曲线下面积 (area under the curve，AUC)评估该公式的诊断价值，以敏感性和特异性之和最高的点作为推荐穿刺活检的诊断界值，将该公式得出的诊断与最终诊断比较，得出该公式对甲状腺微小癌的诊断价值。

结 果

一般情况830个结节中，425个 (51．2%)为良性，405个 (48．8%)为恶性。微小癌患者平均年龄显著低于良性结节患者 ［(45．9±10．0) 岁比 (50．2±11．0)岁，P＜0．001］，单发比率显著高于良性结节患者 (56．6%比43．4%，P=0．003)，平均纵径显著大于良性结节 ［(0．65 ±0．18)cm 比 (0．57 ±0．18)cm，P＜0．001］，性别比 (女∶男) 差异无统计学意义(3．72∶1比 3．71∶1，P=1．000)。微小癌中包括乳头状癌392个 (96．8%)，滤泡状癌10个 (2．5%)，髓样癌3个 (0．7%);良性结节中包括结节性甲状腺肿263个 (61．9%)，滤泡状腺瘤25个 (5．9%)，桥本氏甲状腺炎40个 (9．4%)，亚急性甲状腺炎6个(1．4%)，其他良性病变91个 (21．4%)。

单因素分析结果根据OR值，恶性风险较高的声像图特征有：实性 (OR=41．97)、微小分叶 (OR=25．89)、低回声 (OR=10．36)、无声晕 (OR=8．38，均为厚度＜1 mm的薄声晕)、边缘不规则 (OR=4．26)、纵横比 ＞1(OR=2．71)、微小钙化 (OR=1．92) 和粗大钙化 (OR=1．28)(表1)。上述声像图特征的诊断价值见表2，包括敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值和准确性。498个结节有至少两个切面的血流图像，无血流结节123个，其中恶性结节67个 (54．5%);周边血流结节330个，其中恶性结节185个 (56．1%);内部血流结节45个，其中恶性结节24个 (53．3%)。血流特征各亚组之间良恶性差异无统计学意义 (P=0．914)。

表1 甲状腺微小癌及良性结节的声像图特征Table 1 Ultrasonographic features of benign and malignant subcentimeter thyroid nodules

多元Logistic回归公式根据多元二分类Logistic回归结果，年龄、回声 (非低回声)、边缘 (清晰光滑、微小分叶)和纵横比被纳入诊断公式 (表3)。多元 Logistic回归公式 =-0．333-0．029×年龄 -2．063 ×US1-0．812 ×US2+1．781 ×US3+1．627 ×纵横比，其中非低回声US1=1，低回声US1=0;边缘清晰光滑US2=1、US3=0，边缘微小分叶US2=0、US3=1，边缘不规则US2=0、US3=0。

采用ROC曲线确定推荐穿刺活检的界值为0．284。将患者相应参数带入公式，以预测值≥0．284为诊断恶性的指标，该回归公式ROC的AUC为0．860，该公式诊断甲状腺微小癌的敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值和准确性分别为90．9%、54．0%、66．4%、85．6% 和 72．5%。在此界值条件下，830个结节中的229个不需要进行CNB或手术。图2为采用多元回归公式预测甲状腺结节良恶性的示例。

图2 61岁女性，甲状腺左叶实性低回声结节 (箭头所示)，边缘微小分叶，无声晕，纵横比＞1，无钙化，预测值=0．814，＞0．284，预测为恶性结节，病理结果为甲状腺微小乳头状癌Fig 2 Ultrasonography shows a marked hypoechoic，microlobulated thyroid nodule with no halo，no calcification，and taller than wide(arrow)in the left lobe of a 61-year-old woman，according to our quantitative Logistic regression formula，the predicted probability of malignancy of this nodule is 0．814，larger than the cut-off value 0．284，supporting the prediction of malignant nodule，pathological result confirmed the nodule as a papillary microcarcinoma

表2 声像图特征对甲状腺微小癌的诊断价值［n(%)］Table 2 Diagnostic performance of the ultrasonographic features of thyroid microcarcinoma［n(%)］

表3 多元二分类Logistic回归结果Table 3 Multivariate binary Logistic regression results

CNB结果70个结节在CNB后行手术切除，其中68个结节 (97．1%)的CNB标本病理学诊断与手术标本的病理学诊断一致 (良性8例，恶性60例)，1个结节CNB诊断良性而手术病理为恶性，1个结节CNB诊断为恶性而手术病理为良性。CNB的敏感性、特异性、准确性分别为 98．4%、88．9% 和 97．1%。692个进行CNB的结节中，11个 (1．6%)样本量不够。CNB后未行手术切除并在我院进行超声随访的结节共60个，随访时间6～42个月 (平均20．8个月)，其中良性56个，恶性4个。良性结节中15个体积增大至原来的1．5～7．5倍，5个体积明显缩小或消失(病理均为甲状腺炎);恶性结节中1个体积明显增大至原来的3．7倍，至发稿时未切除。

讨 论

关于甲状腺癌的声像图特征有多项研究，此外还有采用多种声像图特征联合诊断甲状腺癌的研究，然而不同研究得出的声像图特征及其诊断价值差别较大［4-11］，且目前尚无针对甲状腺微小癌声像图特征的大样本研究。甲状腺微小结节的恶性比率为3%～15%［12］，尽管目前临床上对微小癌的诊治还存在争议，但甲状腺微小癌也可能发生甲状腺外侵犯、淋巴结转移和远处转移［13-16］，应对这部分患者行甲状腺单侧叶切除［17］。因此，研究甲状腺微小癌声像图特征对其诊断和治疗有重要意义。Sharma等［12］研究认为，甲状腺微小癌的诊断应当充分应用各项声像图特征进行综合分析，但该方法主观性强，依赖临床医师的经验。本研究将大样本甲状腺微小结节的声像图特征与病理学结果相对照，建立声像图特征诊断甲状腺微小癌的多元Logistic回归定量诊断公式，更加综合客观地预测结节的良恶性，并得出微小结节推荐穿刺活检的界值。

本研究显示低回声、实性和无声晕3项特征具有较高的敏感性 (96．0%、99．8%和99．3%) 和阴性预测值 (88．8%、97．6% 和 89．3%)，但特异性较低(29．9%、9．4%和5．9%)。微小分叶具有较高的特异性 (84．0%)和阳性预测值 (80．6%)，但敏感性较低 (69．6%)。

本研究采用声像图特征的多元二分类Logistic回归得出甲状腺微小结节的诊断公式，≥0．284为推荐穿刺活检的界值，敏感性 (90．9%)和阴性预测值 (85．6%)较高，尽可能将恶性结节纳入了穿刺范围。

根据本研究结果，低回声是提示甲状腺微小癌的声像图特征，可能与带有乳头样结构的癌组织超声表现为低回声有关［18］。声晕与完整的纤维组织假包膜相关［18］，本研究亦显示无声晕提示微小癌。微小钙化被认为与甲状腺癌组织病理学结构中的Psammoma小体相关［19］，但本研究中微小钙化的相对危险度 (OR=1．92)与粗大钙化 (OR=1．28)相近，其原因可能是Psammoma小体在每高倍镜视野 (200倍)≥5个时才能在超声上表现出来，因而微小钙化对甲状腺微小癌的诊断价值有限。纵横比＞1是诊断甲状腺微小癌特异性较高的声像图特征［12，20］，该结果得到本研究进一步证实。有学者认为甲状腺结节内部血流是诊断甲状腺癌的声像图特征［21-22］，也有学者认为甲状腺结节的血流模式并不能提供良恶性的鉴别信息［23］，本研究结果支持后者。

虽然对于甲状腺癌的声像图特征有多项研究，目前还没有任何一种标准能取代细胞学或组织学检查，国际指南建议对怀疑恶性的甲状腺结节应进行细针吸取细胞学检查 (fine needle aspiration，FNA)［24-25］。FNA是广泛应用的甲状腺结节诊断方法，其创伤小，且在超声引导下穿刺准确性高，但受到细针的限制，存在样本量不足这一重要问题［9，26］，尤其是对于甲状腺微小结节。目前此类结节的最佳穿刺活检方法仍有争议［27］。本研究为回顾性研究，研究所涉时间段我院病理科不能进行FNA细胞学检查，因此所有微小结节采用的穿刺活检方式均为CNB。CNB提供的样本有细胞的组织结构，与FNA相比可以提供更加准确的组织学诊断［27-28］，同时CNB样本的组织含量更多，尤其对于微小结节［26］，本研究中样本量不足的比例仅为1．6%。本研究采用18G空心针进行CNB，每个结节至少取到2条组织学样本，术后以适当的力度和持续时间压迫穿刺点，患者无一例出现需临床治疗的并发症。有研究结果显示CNB对甲状腺癌诊断的敏感性、特异性和准确性分别为86．8%、99．2%和92．1%，显著高于FNA［29］。本研究结果显示CNB对甲状腺微小癌的敏感性、特异性和准确性分别为98．4%、88．9%和97．1%，诊断价值较高。

本研究受到研究性质的限制，进行CNB或手术治疗的甲状腺结节为临床怀疑恶性的结节，未行CNB或手术治疗的结节不能完全排除恶性可能，因此在病例的选择上存在偏倚，需要前瞻性研究进一步验证公式的诊断价值。

综上，多元回归定量诊断公式可以为甲状腺微小癌提供客观、综合的诊断依据，为推荐超声引导下穿刺活检提供指标，有利于节约医疗资源，减少患者痛苦。

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A Multiple Regression Formula for the Prediction of Thyroid Microcarcinoma

ZHANG Ming-bo，FU Shuai，ZHOU Yun，LÜ Fa-qin，TANG Jie

Department of Ultrasound，Chinese PLA General Hospital，Beijing 100853，China

TANG Jie Tel：010-55499056，E-mail：txiner@vip．sina．com

ObjectiveTo establish a quantitative analysis formula for the prediction of thyroid microcarcinoma and decide the cut-off values for the recommendation of ultrasound-guided biopsy．MethodsThe ultrasound characteristics of 830 subcentimeter thyroid nodules were retrospectively analyzed based on pathological results in this study．A diagnostic formula was developed using multivariate binary Logistic regression with the cutoff values for the recommendation of biopsy．The diagnostic values of each feature and the formula were evaluated．ResultsThe most suspicious ultrasound characteristics for subcentimeter thyroid nodules were solid echostructure(OR=41．97)，microlobulated margin(OR=25．89)，hypoechoic echogenicity(OR=10．36)，no halo(OR=8．38)，irregular margin(OR=4．26)，taller than wide(OR=2．71)，microcalcification(OR=1．92)，and macrocalcification(OR=1．28)．The sensitivity，specificity，and accuracy of the formula were 90．9%，54．0%，and 72．5%，respectively．ConclusionThis multiple regression formula is an objective tool for the evaluation of thyroid microcarcinoma，which can provide the cutoff values for the ultrasound guided biopsy．

thyroid;microcarcinoma;ultrasound;multivariate regression

唐 杰 电话：010-55499056，电子邮件：txiner@vip．sina．com

R445．1

A

1000-503X(2014)01-0079-07

10．3881/j．issn．1000-503X．2014．01．015

2013-03-18)