脂肪因子与心血管疾病的研究进展

石翠翠综述，张昕审校

脂肪因子与心血管疾病的研究进展

石翠翠综述，张昕审校

1994年瘦素的发现引起了人们对白色脂肪组织的研究兴趣。脂肪组织是代谢活跃的内分泌器官，能产生重要的化学介质即脂肪因子和细胞因子，这些化学介质在炎症、厌食症、新陈代谢和心肌功能中起到重要作用，并为检测它们影响心血管疾病的新研究和理论奠定了基础。脂肪因子对机体内环境稳态有双重性，一方面保护心脏，促进内皮保护功能，血管生成及减少高血压、动脉粥样硬化和炎症的发生；相反也可促进高血压、心力衰竭发生等不利作用。现就脂肪因子与心血管疾病的相关性做一综述。

脂肪因子；心血管疾病

现代化生活使人们的活动量日益减少，随之而来的是心血管疾病的高发生率，我国人群心血管疾病的患病率处于持续上升阶段，估计全国有2.3亿人罹患心血管病[1]。目前医学专家们不仅仅担忧心血管疾病是全球疾病死亡率的首位原因，更核心的问题是怎样降低其发生率。心血管疾病的病理改变是从血管内皮细胞收缩功能不全开始，到炎症损伤、动脉粥样硬化病变的形成。导致其发生的原因包括高血压、糖尿病、吸烟、肥胖及外源性因素（锻炼、生活方式和营养状况）等。脂肪组织是代谢活跃的内分泌器官，具有影响饮食及能量平衡，调节葡萄糖和脂质代谢，能发挥生热作用，对神经内分泌、生殖、免疫和心血管系统具有重要的调节功能[2]。脂肪组织是通过释放化学递质即脂肪因子来发挥上述作用的。1994年瘦素的发现揭开了脂肪组织研究的新领域，之后又发现了更多的脂肪因子，例如：脂联素、抵抗素、内脂素、内源性配体、网膜素、趋化素等。这些脂肪因子通过不同的化学递质和信号通路来发挥生物学效应，在生理上对心血管系统具有双重作用。本文旨在对心血管系统有较突出作用的脂肪因子做一综述，目的是阐述其对心血管系统的影响。

1 瘦素

瘦素是第一个被发现的脂肪因子，主要由白色脂肪组织分泌，其受能量水平、食物摄入和炎症介质的调节。瘦素与血浆膜受体（Ob-R）结合作用于靶细胞，通过两面神激酶/信号传导及转录激活因子（JAK/STAT）及抑制细胞因子信号3受体通路实现其作用。除上述通路外，瘦素还可通过磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）和促分裂素原活化蛋白激酶（MAPK）通路发挥调节作用[3]。现研究已证实在心血管系统中存在瘦素及其受体。

高水平瘦素与动脉粥样硬化发生相关。瘦素对多种血管炎性介质起到正调节作用，例如，瘦素可增加内皮细胞分泌的肿瘤坏死因子-a、白介素-2、白介素-6、白介素-1等细胞因子和周围的单核细胞的数量。瘦素在动脉粥样硬化的早期发展中起重要作用：①瘦素促进C反应蛋白表达[4]，并增强巨噬细胞氧化应激导致内皮功能障碍；②瘦素可促进血管平滑肌细胞增殖、迁移并增加其产物金属蛋白酶和纤维细胞生长因子2的表达，进而促进纤维蛋白生成，增加血小板聚集及血管生成，促进促动脉粥样硬化形成。动物研究[5]显示瘦素缺乏小鼠和瘦素抵抗小鼠能对抗动脉粥样硬化形成，该研究从另一个角度支持瘦素促动脉粥样硬化的作用。此外，排除肥胖状态和心血管等危险因素，血清瘦素浓度升高能增加心肌梗死和脑卒中的风险，与瘦素的凝血功能紊乱和血管炎症有关 。

多研究证实瘦素水平与血压成正比，这与瘦素引起血管收缩有关，其中高水平瘦素引起内皮功能紊乱在高血压发病中起到关键作用。慢性高瘦素血症时，瘦素通过增加氧化应激作用、肾脏Na+-K+-ATP酶活性和Na+重吸收及减少内皮细胞和平滑肌细胞对NO生物利用度，导致血管收缩[6]。但也有研究证实瘦素是冠状动脉强有效的血管扩张剂，Rodriguez等[7]在大鼠实验中发现大量注入瘦素能促进内皮一氧化氮合酶磷酸化导致NO释放，引起血管扩张。上述研究似乎前后矛盾，但研究发现瘦素对血管的不同作用与其使用速度有关，缓慢静脉输注瘦素可以增加心率和平均动脉压，这是通过激活交感神经系统和儿茶酚胺释放增加而引起的；而快速输注瘦素则引起血管舒张作用。

心脏本身也可以产生瘦素。瘦素具有调节心肌收缩力、新陈代谢、心肌细胞形态及细胞外基质生成的作用，其中对心肌细胞最主要的作用是负性肌力作用，减少心脏输出量。瘦素通过激活p44/42 和p38 MAPK通路引起大鼠心肌细胞肥大，促进心衰的发生。研究发现慢性心力衰竭患者的瘦素水平显著高于健康对照者，血清瘦素水平与慢性心力衰竭严重程度呈正相关[8]。瘦素并没有特殊的心血管保护作用，它的益处只限于减少心肌梗死面积，防止缺血再灌注损伤和减少低氧引起的心肌细胞损伤[9]。

2 脂联素

这种脂肪因子不仅由脂肪细胞分泌，骨骼肌、内皮细胞、心肌细胞也可分泌。脂联素在血浆中的含量较高，浓度为330 mg/ml，其血浆水平随着体重的降低和胰岛素敏感药物的使用增加，说明与肥胖和胰岛素抵抗成反比。

脂联素通过与其受体结合来发挥作用，通过腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)磷酸化作用，增加胰岛素敏感性、促进脂肪酸氧化和减少肝脏及其它组织内葡萄糖的合成[10]。

脂联素具有抗动脉粥样硬化作用：①脂联素是较强的抗炎因子，对巨噬细胞具有抑制作用，它可抑制成熟巨噬细胞的吞噬活性，从而控制早期炎性反应[11]；②抑制内皮细胞核转录因子(NF-Kβ)的生物学作用，阻止内皮细胞凋亡；③抑制血管内皮细胞黏附分子的表达及平滑肌的迁移、增殖，增强血管对内皮生长因子的敏感性，加速血管基质重建，促使新生血管的形成；④脂联素可抑制巨噬细胞转化为泡沫细胞，并降低低密度脂蛋白的氧化[12]。

有研究证明脂联素水平下降与高血压发生相关。脂联素与血管紧张素Ⅱ呈负相关，且与舒张压、收缩压及体重指数呈明显负相关[13]。在原发性高血压中脂联素浓度降低可以加重动脉硬化。因此，可以推测低脂联素与肥胖相关的高血压有重要关联，而对于非肥胖人群低脂联素也是个独立危险因素，可导致高血压的发生。

动物实验研究证明脂联素缺乏与心肌损害、心肌肥大和心力衰竭密切相关[14]。脂联素血浆水平与冠状动脉疾病的严重程度呈负相关，其通过限制心肌肥大程度在心肌重塑的病理过程中起着重要作用，它也通过激活环氧化酶-2和AMPK及抑制肿瘤坏死因子-a来减少心肌再灌注损伤。在常人体内血浆脂联素水平升高可降低心肌梗死风险。有动物实验[15]证实，脂联素对抗心肌收缩功能障碍，起到心肌梗死后保护作用。

3 抵抗素

抵抗素在血浆中的浓度为2.5～21.5 ng/ml，它的受体至今还没有确定。抵抗素的过度表达与血脂异常相关。在肥胖患者体内抵抗素水平是增加的，它可以抑制细胞对糖的摄入[16]。

抵抗素具有促炎作用，它可引起血管内皮细胞释放内皮素-1和单核细胞趋化活性蛋白1。这种促炎作用也表现在动脉粥样硬化动物模型中，抵抗素水平与硬化损伤的严重程度呈正比[17]，其通过PI3K/Akt和p44/42 MAPK信号通路促进人动脉平滑肌细胞增殖；此外，抵抗素还可通过p38和p44/42 MAPK信号通路增加冠状动脉内皮细胞的迁移和增殖，引起内皮功能紊乱。研究发现，血浆抵抗素水平与因动脉粥样硬化而卒中的患者5年死亡风险相关。抵抗素可作为心肌梗死和预测心血管疾病的诊断标志。

抵抗素还具有心肌损害作用。研究发现抵抗素可加重大鼠心肌再灌注损伤，但用抵抗素预处理大鼠后，可降低心肌再灌注损伤[18]。然而，抵抗素既不改变动脉小梁模型的收缩功能，也没有影响小鼠心肌细胞的线粒体通透性转换孔（MPTP）活性[19]，其心肌保护作用及抗再灌注损伤的确切机制还需要进一步的研究。

4 内脂素

内脂素主要由内脏脂肪产生，其在肥胖人群体内升高。内脂素和高密度脂蛋白胆固醇呈正相关。研究发现[20]，内脂素在颈动脉和冠状动脉不稳定斑块患者体内表达增加，在泡沫细胞附近有内脂素表达，证明内脂素在不稳定斑块和炎症中起到重要作用。内脂素通过依赖NF-kβ激活的氧化应激作用引起黏附分子表达，从而调节血管内皮炎症反应。内脂素还可诱导促炎性因子白介素-1B，白介素-6和肿瘤坏死因子-α来调节单核细胞的炎性反应。

内脂素具有抑制血管收缩作用。Yamawaki等[21]用内脂素预处理大鼠，能够抑制去甲肾上腺素的动脉收缩作用，他们还发现内脂素可以直接引起大鼠主动脉和肠系膜动脉的舒张。Lim等[22]证实了内脂素具有血管保护作用，在再灌注损伤模型中随着静脉大剂量的内脂素注入可减少50%梗死面积，这是通过依赖PI3K信号通路激活起到的心肌保护作用。通过这些研究可知心肌缺血可以上调内脂素表达。

5 网膜素

网膜素是2005年发现的脂肪因子。网膜素由两种基因(1和2)编码，其中血液循环中主要为网膜素1，它刺激人体脂肪细胞分泌胰岛素。在肥胖患者脂肪组织内，网膜素1的基因表达和血浆水平是下降的，其与体重指数、胰岛素抵抗呈负相关，与高密度脂蛋白胆固醇和血浆脂联素水平呈正相关[23]。

有研究证明经网膜素预处理的大鼠血管[24]，能够抑制去甲肾上腺素的动脉收缩作用，此过程是由于网膜素诱导一氧化氮合酶激活，促进内皮细胞产生NO，引起血管(主动脉和肠系膜动脉)舒张。此外，网膜素能直接抑制由p38 MAPK信号通路调节的E-选择素的产生和淋巴细胞对血管内皮的黏附作用。有研究证明长达12周的有氧锻炼可以减少肥胖人群发生心血管疾病风险，同时血浆网膜素也相应的增加[25]。

网膜素的mRNA主要在人体的心外膜和网膜脂肪组织中表达[26]，像其他心外膜脂肪因子一样，在心血管疾病的发病机理上起着重要作用，尤其是抗冠状动脉粥样硬化。

6 趋化素

趋化素是另一个相对较新的脂肪因子。在人体中它与体重指数、血压和甘油三酯等呈显著的正相关。在肥胖患者体内血趋化素浓度是增加的[27]。

最近发现趋化素通过激活PI3K/Akt和MAPK信号通路，引起血管生成，而趋化素激活MAPK的p44/42通路却受血管生成影响。趋化素与炎性标志物呈正相关，但是还不能作为预测冠状动脉粥样硬化的指标。还有人发现趋化素的血浆水平与心血管危险因子及动脉硬化程度相关[28]。趋化素还可通过p44/42信号通路激活去氧肾上腺素和内皮素-1，增加血管收缩作用[29]。心外膜脂肪组织中局部产生的趋化素能够直接影响冠状动脉病变，较其循环水平更特异地指示心血管疾病风险[30]。因此，未来寻找更精准的方法测定趋化素在心外膜脂肪中的表达情况将成为心血管疾病风险评估的重要环节。

7 结论

脂肪因子在心血管系统中起到重要作用，对血压、内皮功能、心肌细胞、心脏生理功能、动脉粥样硬化和促炎性作用的影响与其水平是呈比例的。脂联素、网膜素和趋化素等脂肪因子，具有保护心肌、抗炎和抗内皮功能紊乱的作用；而瘦素、抵抗素和内脂素等具有促进动脉粥样硬化、炎症和内皮功能紊乱作用，但瘦素和内脂素在再灌注损伤模型中表现出心脏保护作用。总的来说，脂肪因子在预测心血管系统疾病及改变疾病预后起到重要作用，我们相信随着研究的深入将会有更多的脂肪因子会被发现，明确它们在心血管疾病中的具体作用，用于指导临床治疗，为心血管疾病治疗开辟一条新的道路。

[1] 王文，朱曼璐，王拥军，等．心血管病已成为我国重要的公共卫生问题．中国循环杂志，2013，27: 409-411.

[2] Trujillo ME，Scherer PE．Adipose tissue-derived factors: impact on health and disease. Endocrine Reviews, 2006, 27: 762-778.

[3] Donato J Jr, Frazão R, Elias CF. The PI3K signaling pathway mediates the biological effects of leptin. Arq Bras Endocrinol Metabol, 2010, 54: 591-602.

[4] Martin SS, Qasim AN, Rader DJ. C-reactive protein modifies the association of plasma leptin with coronary calcium in asymptomatic overweight individuals. Obesity (Silver Spring), 2012, 20: 856-861.

[5] Wannamethee SG, Tchernova J, Whincup P. Plasma leptin: associations with metabolic, inflammatory and haemostatic risk factors for cardiovascular disease. Atherosclerosis, 2007, 191: 418-426.

[6] Singh M, Bedi US Sinqh PP, et al. Leptin and the clinical cardiovascular risk. Int J Cardiol, 2010, 140: 266-271.

[7] Rodriguez A, Fortuno A, Gomez-Ambrosi J. The inhibitory effect of leptin on angiotensin II-induced vasoconstriction in vascular smooth muscle cells is mediated via a nitric oxide-dependent mechanism. Endocrinology, 2007, 148: 324-331.

[8] 武琦, 徐彤彤, 覃泱, 等. 血清脂联素、瘦素与心力衰竭程度关系的研究. 安徽医科大学学报, 2013, 48: 182-184.

[9] 吕祥威, 徐彤彤. 瘦素预处理对心肌I/R损伤小鼠血清IL-6和TNF. 吉林大学学报(医学版), 2012, 38: 58-61.

[10] Karmazyn M, Purdham DM, Rajapurohitam V. Signalling mechanisms underlying the metabolic and other effects of adipokines on the heart. Cardiovasc Res，2008, 79: 279-286.

[11] Kirdar S, Serter M, Ceylan E, et al. Adiponetin as a biomarker of systemic inflammatory response in smoker Patients with stable and exacethation phases of chronic obstruetive pulmonary disease. Seand J Clin Lab Invest, 2009, 69: 219-224.

[12] Shibata R, Ouchi N, Murohara T. Adiponectin and cardiovascular disease. Circ J， 2009, 73: 608-614.

[13] 常彩云, 李英敏. 血清脂联素水平与胰岛素抵抗高血压的关系. 山东大学学报, 2010, 7: 1-6.

[14] 钟伟. 脂联素与动脉粥样硬化及其危险因素的相关研究进展. 疑难病杂志, 2013, 12: 480-483.

[15] Shibata R, Izumiya Y, Sato K，et al. Adiponectin protects against the development of systolic dysfunction following myocardial infarction. J Mol Cell Cardiol, 2007, 42: 1065-1074.

[16] Weikert C, Westphal S, Berger K，et al. Plasma resistin levels and risk of myocardial infarction and ischemic stroke. J Clin Endocrinol Metab, 2008, 93: 2647-2653.

[17] Lago F, Dieguez C, Gomez-Reino J, et al. The emerging role of adipokines as mediators of in flammation and immune responses. Cytokine Growth Factor Rev，2007, 18: 313-325.

[18] Gao J, Chang Chua C, Chen Z, et al. Resistin, an adipocytokine, offers protection against acute myocardial infarction. J Mol Cell Cardiol, 2007, 43: 601-609.

[19] Smith CC, Lim SY, Wynne AM, et al. Failure of the adipocytokine, resistin, to protect the heart from schemia reperfusion injury. J Cardiovasc Pharmacol Ther，2011, 16: 63-71.

[20] Dahl TB, Yndestad A, Skjelland M, et al. Increased expression of visfatin in macrophages of human unstable carotid and coronary atherosclerosis: possible role in flammation and plaque destabilization. Circulation, 2007, 115: 972-980.

[21] Yamawaki H, Hara N, Okada M, et al. Visfatin causes endothelium dependent relaxation in isolated blood vessels. Biochem Biophys Res Commun，2009, 383: 503-508.

[22] Lim SY, Davidson SM, Paramanathan AJ, et al. The novel adipocytokine visfatin exerts direct cardioprotective effects. J Clin Endocrinol Metab, 2008, 12: 1395-1403.

[23] de Souza Batista CM, Yang RZ, Lee MJ, et al. Omentin plasma levels and gene expression are decreased in obesity. Diabetes, 2007, 56: 1655-1661.

[24] Yamawaki H, Kuramoto J, Kameshima S, et al. Omentin, a novel adipocytokine inhibits TNF-induced vascular inflammation in human endothelial cells. Biochem Biophys Res Commun, 2011, 408: 339-343.

[25] Saremi A, Asghari M, Ghorbani A. Effects of aerobic training on serum omentin-1 and cardiometabolic risk factors in overweight and obese men. Journal of Sports Sciences, 2010, 28: 993-998.

[26] Fain JN, Sacks HS, Buehrer B, et al. Identification of omentin mRNA in human epicardial adipose tissue: comparison to omentin in subcutaneous, internal mammary artery periadventitial and visceral abdominal depots. Int J Obes (Lond)，2008, 32: 810-815.

[27] Sell H, Divoux A, Poitou C, et al. Chemerin correlates with markers for fatty liver in morbidly obese patients and strongly decreases after weight loss induced by bariatric surgery. J Clin Endocrinol Metab, 2010, 95: 2892-2896.

[28] Yoo HJ, Choi HY, Yang SJ, et al. Circulating chemerin level is independently correlated with arterial stiffness. J Atheroscler Thromb，2012, 19: 59-66.

[29] Lobato NS, Neves KB, Filgueira FP, et al. The adipokine chemerin augments vascular reactivity to contractile stimuli via activation of the MEKERK1/2 pathway. Life Sciences, 2012, 91: 600-606.

[30] 赵青, 张抒扬. 冠心病相关的趋化素研究进展. 中国循环杂志, 2013, 28: 70-72.

2014-02-26)

（编辑：漆利萍）

014010 内蒙古自治区包头市，内蒙古科技大学包头医学院第一附属医院 心血管内科

石翠翠 硕士研究生 主要从事心血管内科工作 Email: 243821336@qq.com 通迅作者：张昕 Email:zhangxinwdq@sina.com

R541

A

1000-3614（2014）10-0858-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2014.10.025