tau蛋白与阿尔茨海默病的研究进展

胡江平，耿瑞，李凯军

·综述·

tau蛋白与阿尔茨海默病的研究进展

胡江平，耿瑞，李凯军

阿尔茨海默病(AD)的主要病理变化之一是神经元内出现以磷酸化tau蛋白为主要成分的神经原纤维缠结。以往研究主要集中在老年斑及Aβ层面，近年来的研究表明，tau蛋白与AD的发生发展有着密切联系，tau蛋白异常磷酸化已成为目前的研究热点。本文从蛋白激酶及磷酸酶角度对tau蛋白磷酸化与AD之间的关系进行综述。

阿尔茨海默病；tau蛋白；磷酸化；神经原纤维缠结；综述

[本文著录格式]胡江平，耿瑞，李凯军.tau蛋白与阿尔茨海默病的研究进展[J].中国康复理论与实践,2014,20(11): 1031-1034.

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是主要发生在老年人的一种以认知功能进行性减退和进行性痴呆为临床特征的神经退行性疾病，主要临床表现为进行性高级皮层功能紊乱和智力、认知功能损害。在AD患者脑组织中，tau蛋白促进微管组装的生物学功能下降，与微管结合能力减弱，导致细胞骨架的破坏、细胞内丝状物形成，并且在神经元中形成神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles,NFTs)，进而轴突运输受阻，导致突触蛋白功能缺失，产生神经退行性病变。

1 tau蛋白产生的生物学过程

tau蛋白是一种微管相关蛋白(microtubule associated proteins,MAPs)，主要存在于轴突内，由位于17号染色体长臂(17q)的tau蛋白基因编码，长度在100 kb以上，有16个外显子，其中11个编码tau蛋白[1]。King等的研究显示，完整的tau蛋白分子包括6种含有3～4个微管结合重复区的变异体，分别由352、381、383、410、412和441个氨基酸残基组成，分子量为48～67 kDa，是同一基因不同mRNA剪接的产物，主要区别在于C-末端有3或4个微管结合区及N-末端的插入序列数目(0～2个)[2]。

tau蛋白主要定位于神经元轴突内，功能是促进微管的形成和保持微管的稳定性。正常的tau蛋白为一种含磷的蛋白质，主要分布于大脑的额叶、颞叶、海马及内嗅区，外周神经系统中的含量也较丰富，而小脑中一般分布较少。

现在已发现21个异常过度磷酸化位点，主要位于N-末端(Ser198～Thr217)和C-末端(Ser396～Ser422)至微管结合重复区。目前研究较多的有6个磷酸化位点，分别为Thr181、Ser199/ 202、Ser202/Thr205、Thr231、Ser262/356和Ser396/404。AD患者脑中可出现3种tau蛋白：易溶型非磷酸化tau蛋白(C-Tau)、易溶型磷酸化tau蛋白(P-Tau)和双股螺旋丝(paired helical filaments,PHFs)聚合tau蛋白(PHF-Tau)，它们可能代表神经原纤维退化过程的不同阶段[3]。研究结果证实，海马、内嗅区回路的轴突内PHF-Tau的数量决定了痴呆的临床表现和程度，同时也是AD中发生认知和记忆功能障碍的重要原因[4]。

NFTs是AD的特征性病理学改变，主要组成成分为PHFs，P-Tau是组成PHF/NFTs的唯一必需成分[5]。tau蛋白为正常的生理蛋白，是含量最高的MAP；老年人脑内会有tau蛋白及少量的P-Tau，AD患者脑中tau蛋白总量增多，主要为异常过度磷酸化的tau蛋白。tau蛋白过度磷酸化后，与微管蛋白的结合能力显著下降，丧失了促进微管组装的功能，并且与正常tau蛋白竞争结合微管蛋白，导致微管解聚；而异常过度磷酸化的tau蛋白则聚集形成PHF/NFTs[6]。

在AD患者脑中，过度磷酸化的tau蛋白还存在糖基化等异常修饰，也参与维持PHF/NFTs结构的稳定，但是异常磷酸化才是tau蛋白功能缺陷的直接原因[7]。P-Tau通过血-脑脊液屏障进入血液，使血浆中出现P-Tau。因此临床上可通过检测血浆中的P-Tau水平诊断AD。

2 tau蛋白磷酸化与AD的关系

NFTs与脑中海马神经元的缺失及患者认知能力的下降程度有关，其数量反映AD患者疾病的严重程度[8]。神经元内大量NFTs会对细胞轴突运输功能产生直接干扰，引起毒性效应。此外，对tau蛋白病转基因(P301S)模型小鼠的研究显示，NFTs形成之前出现了突触缺失和神经胶质细胞活性丧失，可能由于tau蛋白异常磷酸化导致的轴突运输障碍引起[9]。过度磷酸化的tau蛋白不但本身促微管组装活性降低，而且会消耗正常tau蛋白和其他MAPs，如MAP-1、MAP-2等，微管的结构被进一步破坏[10]，出现神经元功能紊乱和神经退行性变。

tau蛋白被认为是体外微管蛋白聚合的一个有力催化剂。它有很多磷酸化位点，当发生AD时，tau蛋白过度磷酸化，不能把微管蛋白结合在一起，引起轴突不稳定，导致运输能力降低，并且促进tau蛋白的聚集和随后NFTs的形成。tau蛋白与微管结合降低了它们的动力学稳定性。它提高微管生长端微管蛋白分子连接的速率，降低微管蛋白分子分离的速率[11]，抑制它们向缩短相转变。已有多个实验室在不含内源性tau蛋白的细胞转染tau基因使其过表达，发现tau蛋白在体内也有相似的功能。在转染tau基因的SH-SY5Y细胞中，tau蛋白与微管结合，增强微管的稳定性，有时诱导微管成束。成束可能是受tau蛋白影响，是微管稳定性增强的结果[12]。

tau蛋白的异常过度磷酸化与β-淀粉样蛋白(amyloid β-protein,Aβ)生成之间很可能存在调节机制，使tau蛋白的磷酸化、NFTs形成与Aβ沉积之间互相促进，进而加重AD的临床症状[13]。在β-淀粉样前体蛋白(β-amyloid precursor protein,APP)与早老素-1(presenilin 1,PS1)的转基因小鼠中均可观察到tau蛋白磷酸化增加与Aβ沉积，但未检测到tau蛋白的异常聚集。这种内源性P-Tau的增加主要分布在Aβ沉积的周边部位，提示Aβ沉积可能诱导tau蛋白的异常磷酸化[14]。Aβ沉积发生在tau蛋白聚集之前。沉积首先出现在皮层，然后是在海马；而P-Tau的聚集是由海马区域向皮层延续，引起神经元突起发生改变，细胞功能抑制，进而导致神经元死亡[15]。

tau蛋白异常过度磷酸化并形成PHF被认为是AD神经元退化的基础。PHF-Tau在体外可被蛋白磷酸酶去磷酸化的效应提示，AD早期的脑损伤可能是可逆的。有研究表明，在病理条件下，高度磷酸化的tau蛋白与c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)相关蛋白(JNK-interacting protein 1,JIP1)相互作用，结合在驱动蛋白复合体上，结果JIP1向轴突的运输受损，引起JIP1积聚在细胞体内。因此，高度磷酸化的tau蛋白介导了AD时的轴突运输障碍[7]。

tau蛋白的异常磷酸化成为目前AD研究的热点。tau蛋白磷酸化程度取决于体内多种特异蛋白激酶的磷酸化和蛋白磷酸酶去磷酸化之间的相互作用。

2.1 蛋白激酶

根据丝氨酰/苏氨酰蛋白激酶催化的序列是否需要脯氨酸指导，蛋白激酶分为脯氨酸指导的蛋白激酶与非脯氨酸指导的蛋白激酶两种。在已发现的21个tau蛋白异常磷酸化位点中，有10个脯氨酸指导的蛋白激酶和11个非脯氨酸指导的蛋白激酶位点；其中糖原合成酶3(glycogen synthase kinase 3, GSK3)[16]、周期蛋白依赖性激酶5(cyclin-dependent kinase 5, CDK5)[17]和丝裂原激活的细胞外信号调节蛋白激酶(mitogen activated extra-cellular signal regulated protein kinase,MAPK/ERK)是最重要的蛋白激酶。

由于CDK5和GSK3是APP和tau蛋白磷酸化的关键激酶[18]，对这两个激酶的调节可能是预防和治疗AD的潜在选择。研究表明，GSK3β和CDK5均参与tau蛋白的过度磷酸化及其与微管的结合[19]。GSK3β和CDK5活性可以互相影响，值得给予更多的关注[20]。大量的研究表明，GSK3β和CDK5在很大程度上可以磷酸化相同位点的tau蛋白[21]，如Ser199、Thr205、Thr212、Thr231、Ser396和Ser404位点。通过抑制这两个激酶的活性可改善AD的病理变化。更重要的是，抑制CDK5和GSK3β活性可以减少Aβ沉积和tau蛋白磷酸化，提高AD转基因小鼠空间学习和记忆能力[22]。

AD患者脑中CDK5活性增强[23]。Noble等在观察CDK5对tau蛋白聚集和NFTs形成的影响时发现，将过表达p25的转基因小鼠与过表达人类tau蛋白变异基因的P301L转基因小鼠杂交，基因共表达的小鼠tau蛋白过度磷酸化；tau蛋白在脑干和皮层明显聚集，并伴有NFTs数量的增加[24]。因此认为CDK5在tau蛋白异常磷酸化的相关疾病中起着重要作用，针对该激酶的抑制剂可能用于预防和治疗神经退行性疾病。

对于铜暴露的APP/PS1/tau三转基因小鼠，tau蛋白磷酸化的增加与异常CDK5/p25激活密切相关[25]。C-Abl酪氨酸激酶可以被Aβ激活，通过激活CDK5在Tyr15位点的磷酸化促进tau蛋白的磷酸化[26]。转染CDK5抑制肽(CIP)基因可以抑制tau蛋白异常磷酸化，并保护大鼠皮层神经元免受Aβ1-42引起的细胞凋亡[27]。

GSK3β的活性受丝氨酸和酪氨酸磷酸化调节。酪氨酸Tyr216位点是GSK3β活化的关键位点，该位点磷酸化可使GSK3β活性增加[28]；而丝氨酸Ser9位点的磷酸化则下调GSK3β的活性[29]。GSK3β在AD患者脑中含量升高，并主要集中于NFTs；在过度表达GSK3的转基因鼠脑内，tau蛋白过磷酸化，伴有神经元形态的异常改变[30]。锂是已知的GSK3β抑制剂，可以抑制存活神经元的tau蛋白磷酸化[31]。在体内过表达GSK3β导致条件性转基因小鼠产生神经退行性变[32]。在AD转基因动物模型中证实，吡咯基二硫基甲酸盐(pyrrolidine dithiocarbamate,PDTC)作为一种抗炎、抗氧化药物，通过激活Akt、减少GSK3β分泌而减轻脑组织的病理变化[33]，改善患者认知功能，这可能与激活细胞内的离子转运功能有关[34]。

2.2 蛋白磷酸酶

在丝氨酸和苏氨酸残基上存在着PHF-Tau的磷酸化位点，提示与磷酸丝氨酰和磷酸苏氨酰磷酸酶(protein phosphatase, PP)的功能缺陷有关。这两种磷酸酶在人脑中含量较高，包括4种类型：PP1、PP2A、PP2B和PP2C。其中PP2A活性最强[35]。与对照组相比，AD患者脑中PP2A、PP2B、PP1活性明显下降；在体外应用PP2A、PP2B、PP1也可使异常磷酸化的tau蛋白在多个位点去磷酸化[36]，并可使PHF松弛，促进tau蛋白正常结构与功能的恢复。人参皂甙Rg1能增加AD大鼠脑片中PP2A表达，促进tau蛋白去磷酸化[37]。体外实验中，冈田酸(Okadaic acid,OA)可选择性抑制PP，对PP2A作用最强。Malchiodi-Albedi等用冈田酸处理培养的胚胎大鼠海马神经元，观察到突触数目减少、轴索结构破坏及tau蛋白磷酸化[38]。冈田酸可以抑制PP的活性，也可间接激活其他激酶，如MAPK[39]。生理状态下，非磷酸化的tau蛋白主要分布在胞体内，而P-Tau主要分布在神经元突起中，而经过冈田酸处理的非磷酸化tau蛋白与P-Tau则趋向分布于胞体内，提示过度磷酸化使tau蛋白向胞体内聚集[40]。体外研究表明，冈田酸可以抑制PP，使tau多个位点异常过度磷酸化[41-42]，产生神经毒性，进而引起AD样认知缺损及NFTs形成[43]。冈田酸可在体内外引起tau蛋白的高度磷酸化，模拟AD的病理过程。

2.3 其他

在NFTs形成过程中，第二信使Ca2+通过调节钙结合蛋白和钙激酶发挥作用。在APP/PS1/tau三转基因AD鼠动物模型中，也观察到细胞内Ca2+稳态失常[44]。

有研究表明，异常磷酸化的tau蛋白会干扰线粒体正常功能而产生氧化应激，这说明tau蛋白功能异常的先行事件很可能是氧化应激，或者当tau蛋白功能出现异常时，氧化应激的作用可能会加剧并诱发其他逆行性事件[45]。

3 展望

NFTs作为AD的另一病理改变，其主要成分为过度磷酸化的tau蛋白，而tau蛋白的磷酸化又涉及到一系列激酶如CDK5、钙调蛋白酶、GSK3β等的激活，设计针对这些激酶的药物是治疗AD的途径之一。

在AD的不同阶段，tau蛋白都发挥着重要作用。在神经退行变的早期，即可出现tau蛋白异常磷酸化，导致轴突运输缺陷、突触缺失和神经炎发生[46]；而晚期病变则表现为NFTs大量形成，正常细胞功能丧失而导致AD的发生。同时，NFTs可能屏蔽了很多重要的功能性蛋白质，使神经元功能损伤加剧[47]。

虽然对tau蛋白参与神经退行性病变的具体机理尚未完全阐明，但已经证实，抑制神经元tau蛋白的过度磷酸化可以有效缓解神经退行性病变的发生和发展，改善AD患者的认知功能。将调节tau蛋白磷酸化作为药物靶点对AD的研究及针对性治疗具有重要意义。

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Advance in Relationship between Tau Protein and Alzheimer's Disease(review)

HU Jiang-ping,GENG Rui,LI Kai-jun.Mudanjiang Medical University,Mudanjiang,Heilongjiang 157011,China

Alzheimer's disease is a common neurodegenerative disease.One of the main pathology is neurofibrillary tangles in neurons, in which principal component is the phosphorylation of tau protein.Previous studies focused on senile plaques and Aβ levels.Recent studies indicated that the development of tau protein closely associated with Alzheimer's disease,especially the abnormal phosphorylation.This paper reviewed the relationship between tau protein phosphorylation and Alzheimer's disease based on the perspective of protein kinases and phosphatases.

Alzheime r's disease;tau protein;phosphorylation;neurofibrillary tangles;review

10.3969/j.issn.1006-9771.2014.11.009

R749.1

A

1006-9771(2014)11-1031-04

2013-12-22

2014-02-24)

1.黑龙江省教育厅海外学人项目(No.1153h16)；2.牡丹江医学院科技项目(No.ZS201329；No.ZS201303)。

牡丹江医学院，黑龙江牡丹江市157011。作者简介：胡江平(1979-)，女，江苏沭阳县人，博士研究生，主要研究方向：阿尔茨海默病及其发病机制。通讯作者：李凯军，主要从事阿尔茨海默病及其发病机制的研究。E-mail:li_kaijun@163.com。