降脂药物的研究进展

张书文

·综述·

降脂药物的研究进展

张书文

高脂血症(HLP)是动脉硬化的首要危险因素, 积极治疗HLP不仅可降低冠心病的发病率和死亡率,而且可减轻或抑制动脉粥样硬化的发展。临床上一般采用药物治疗高脂血症, 可供选择的调脂药物种类繁多, 归纳起来可分为6类：①他汀类；②贝特类；③烟酸类；④树脂类；⑤胆固醇吸收抑制剂；⑥其他。

血脂药；高脂血症

动脉粥样硬化(AS)是心血管疾病致残致死最常见最重要的病理改变。血脂异常既是损害血管内皮危险因素, 又是粥样硬化斑块发生、发展的构成成分, 是心血管事件的关键因素。因此, 高脂血症(HLP)作为动脉硬化的首要危险因素受到了临床医学和基础医学的重视。积极治疗HLP不仅可降低冠心病的发病率和死亡率,而且可减轻或抑制动脉粥样硬化的发展。

目前临床上可供选择的调脂药物种类繁多, 归纳起来可分为 6类: ①他汀类；②贝特类；③烟酸类；④树脂类；⑤胆固醇吸收抑制剂；⑥其他。

1 他汀类

本类药物是羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂, HMG-CoA还原酶是胆固醇合成酶系中的限速酶, 他汀类药物通过对其的抑制作用, 使胆固醇合成减少, 血清和组织细胞内胆固醇浓度均降低, 促进浓度依赖的低密度脂蛋白(LDL)受体活性提高, 加速LDL的分解代谢, 并能减少极低密度脂蛋白(VLDL)生成, 使VLDL转化成LDL减少, 从而进一步降低低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)水平。故他汀类药物能显著降低血胆固醇和低密度脂蛋白水平, 适合于各种类型的高胆固醇血症, 但不适用单纯甘油三酯血症。

动脉病变回缩等大量资料［1］已无可争辩地证实总胆固醇(TC)和/或LDL-C的升高是冠心病最主要的独立危险因素之一, 而各种治疗干预措施, 特别是他汀类药物对降低TC或LDL-C, 对降低患病率、病死率及粥样斑块回缩具有肯定的疗效。此外, 本类药物还可增加HDL含量,有利于胆固醇转运和清除。同时, 尚有减少血浆纤维蛋白原含量、降低组织型纤溶酶原激活物抑制物(PAI)含量等作用,对 防止动脉粥样硬化具有一定作用。

本类药物在我国市场中主要包括：①洛伐他汀(lovastatin),常见药物有美降之、罗华宁、洛特、洛之特等。②辛伐他汀(simvastatin), 常见药物为舒降之、理舒达、京必舒新、泽之浩、苏之、辛可等。③普伐他汀(pravastatin), 常用药有普拉固、美百乐镇。④氟伐他汀(fluvastatin), 常见药有来适可。⑤阿托伐他汀(atorvastatin), 常见药为立普妥、阿乐。

2 贝特类

本类药物的作用机制：①诱导脂蛋白脂解:这种成分可以加快病体组织功能的恢复, 帮助患者有效的控制高脂血症的病发情况, 提高了病人身体功能的健康水平。从药物机理来看, 贝特类药物在过氧化物酶增殖激活受体-α(PPAR-α)等作用下, 药物疗效取得了理想的成效［2］, 借助这一受体作用, 药物可以对异常基因实施改造, 促进血脂化解速度的加快。②从临床实验情况来看, 贝特类药物对甘油三酯也具有了良好的分解作用, 可将肝脏内部的高血脂进一步化解以降低含量指标。利用氧化途径对药物作用进行分析处理, 让游离脂肪酸经代写和分解后取得良好的效果。③贝特类药物进一步提高了脂蛋白的密度标准, 使胆固醇作用机理得到显著的改善, 并且激活了一些诱导性肝细胞, 例如：肝细胞载脂蛋白-Ⅰ(apoAⅠ)、载脂蛋白A-Ⅱ(apoAⅡ)等, 这些对增强患者抗病害功能具有多方面的作用。④减少中性脂质在VLDL和HDL之间的交换, 贝特类通过有效降低血浆中的甘油三酯水平,抑制胆固醇酯转移蛋白的活性,减少中性脂质(甘油三酯和胆固醇 )在VLDL和HDL之间的交换,避免形成含有较多甘油三酯的HDL,减慢HDL和apoAⅠ的清除速率。⑤促进低密度脂蛋白颗粒的清除：贝特类治疗后产生的低密度脂蛋白(LDL)对LDL受体(LD L-R)有较高的亲和力,有利于LDL的快速清除。而且,贝特类可影响LDL颗粒的大小,减少较小的 LDL颗粒并且增加LDL峰值颗粒的大小。

临床常用的贝特类药物包括：有吉非贝齐(gemfibrozil, 诺衡)、非诺贝特 (fenOfibrate, 立平脂)、 苯扎贝特(bezafibrate,必降脂)等。

3 烟酸类

烟酸是B族维生素,当应用较大剂量时有降脂作用。它是目前已知最有效的升高HDL的药物。

其作用机理:①降低cAMP的水平从而降低脂肪酶的活性使脂肪组织中的TG不易分解放出FFA, 造成肝脏合成TG的原料不足, 难以进一步合成和释放VLDL, 使LDL来源减少,从而使血浆中VLDL和LDL减少；②TG浓度降低使HDL分解代谢减少, HDL浓度升高, HDL的增加有利于Ch的逆行转运, 阻止As病变的发展；③抑制 脂肪组织分解,使血中游离脂肪酸和甘油含量减少, 从而使三酰甘油合成减少；④使胆固醇经肠道排泄增加。

临床常用的烟酸类药物包括：烟酸肌醇酯(InositolNicotinate)、烟酸戊四醇酯(niceritrol)等, 近年来又有阿西莫司(Acipimox)

4 树脂类(胆汁酸螯合剂)

这是一类使用历史较悠久的降脂药物。其作用机制：①口服后不吸收,在肠道和胆酸结合后使胆酸重吸收减少,从而阻断胆酸的肠肝循环,使胆固醇经肠道排泄增加;②肝脏中胆酸减少时,肝细胞微粒体上的7-α羟化酶活性增加,使胆固醇更多地向胆酸转化;③肠道对胆酸重吸收减少的同时使脂质吸收减少;④此类药物可使肝脏LDL受体合成增加,使LDL、VLDL清除增加。

临床常用的树脂类药物包括：考来烯胺(Colestyramine )、考来替泊(Colestipol)、地维烯胺(Divistyramine)

5 胆固醇吸收抑制剂

肠粘膜吸收胆固醇的过程非常复杂, 但位于小肠粘膜刷状缘的一种特殊转运蛋白NPC1L1起到至关重要的作用。此类药物的作用机理正是选择性抑制小肠粘膜上的转运蛋白NPC1L1的活性, 从而有效减少肠道内胆固醇的吸收, 降低血浆胆固醇水平以及肝脏胆固醇储量。而肝脏胆固醇储量的降低, 导致肝细胞表面LDL受体的表达增多, 从而进一步增加血液中胆固醇的清除［3］。

临床常用的胆固醇吸收抑制剂有：依折麦布(zetimibe)。

6 其他

鱼油制剂：因其含有n-3脂肪酸故能降低肝脏合成VLDL而应用于原发性高TG血症的治疗。目前应用主要是EPA-E (二十碳五烯酸乙酯)和DHA-E(二十二碳六烯酸乙酯)。

角鲨烯合成酶抑制剂 ：角鲨烯合成酶 ( squalene synthase , SQS)是体内胆固醇合成代谢途径中另一种重要酶,它能催化两分子法呢基二磷酸 ( FPP)经还原性二聚作用,产生中间体前角鲨烯二磷酸,在还原型烟酰胺遥嘌呤二核苷酸的还原作用下, 前角鲨烯二磷酸生成角鲨烯, 后者再进一步合成胆固醇［4］。因此, 如果抑制 SQS的活性, 则能减少角鲨烯的生成量, 从而降低胆固醇的水平。

我国医疗科学技术正处于优化发展阶段, 各种药物普遍应用于高血脂疾病治疗中, 这标志着药物学作用机理研究取得了显著成效。对于各种治疗高血脂疾病的要去, 必须按照病人实际情况拟定治疗方法, 这样才能提高药物的使用成效,防止各类并发症的出现。

［1］ Nissen SE, Nicholls SJ, SipahiI, et al.E ffect of very high intensitystat in therapy on regression of coronary atheroscleros is: the ASTEROID trial.JAMA, 2006 , 295 (13): 1556-1565.

［2］ Haim M, Benderly MB runner D, et al.Elevated serum triglyceride levels and longterm mortality inpatients with eoronry heart disease.The Bezafibrate Infarction Prevention( BIP) Registry.Cioulation, 1999(100):475-482.

［3］ Catapano A, Brady WE, King TR, et al.Lipid altering efficacy of ezetimibe CO-administered with simvastation ampared with rosuv-astatin：a meta analysis of pooled data from 14 clinical trials.Curt Med Res Opin, 2005,21(7):1123-1130

［4］ Ishihara T , Kakuta H, M oritanil et al.Synthesis and biological evaluation of quinuclidine derivatives in corporating phenothiazine moieties assqualene synthase inhibitors.Chem Pharm Bull 2004,52 (10):1204-1209.

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