多西紫杉醇联合表阿霉素新辅助化疗治疗三阴性乳腺癌与非三阴性乳腺癌的疗效比较

杨秋敏

(商丘市第一人民医院肿瘤科，河南商丘476100)

三阴性乳腺癌是指ER、PR和Her-2均为阴性，且不能受益于分子靶向治疗的高危乳腺癌［1］，比非三阴性乳腺癌更加具有侵袭性，且预后差，死亡率高三阴性乳腺癌的总生存率也比非三阴性乳腺癌差［2－3］。临床上对三阴性乳腺癌的治疗没有统一的标准，蒽环类药物联合紫杉类药物的疗效相对较好［4］，作者选取2006年1月至2012年1月我科收治的172例乳腺癌患者，比较观察多西紫杉醇联合表阿霉素对三阴性乳腺癌和非三阴性乳腺癌的新辅助化疗的疗效及毒副反应，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 入组172例乳腺癌患者均为女性，年龄30～79岁，中位年龄51岁。绝经前79例，绝经后93例;Ⅱ期111例，Ⅲ期61例;浸润性导管癌123例，浸润性小叶癌49例。根据ER、PR、Her-2表达将乳腺癌分为2组，三阴性乳腺癌59例(ER、PR、Her-2表达均阴性)，非三阴性乳腺癌113例。

1.2 纳入标准 1)所有病例治疗前均常规细针穿刺明确病理诊断;2)无其他恶性肿瘤病史;3)接受至少3周期以上多西紫杉醇联合表阿霉素方案的化疗;4)肿瘤最大径≥3 cm;5)排除远处转移;6)排除炎性乳腺癌。

1.3 治疗方法 符合纳入标准的172例乳腺癌患者均给予术前新辅助化疗(多西紫杉醇联合表阿霉素方案)，具体用药方法:表柔比星90 mg·m－2，加入质量分数5%葡萄糖注射液100 mL静脉滴注，d1;多西紫杉醇75 mg·m－2，加入生理盐水250 mL静脉滴注持续3 h，d2，同时给予止吐及预防紫杉类药物钠水潴留等支持治疗，21 d为1周期。所有患者在下周期治疗前进行疗效评估，完成3周期化疗后2周内行手术治疗;其中132例行乳腺癌改良根治术，40例行保乳根治术;术前化疗疗效肯定的患者，术后3周开始原方案化疗6周期，经评估术前新辅助化疗疗效属疾病稳定和进展的患者改用长春瑞滨联合顺铂方案术后化疗6周期。同时化疗结束后，根据术后分期相应予以术后辅助放疗，根据激素受体情况给予内分泌治疗。

1.4 疗效及毒副反应判定方法 1)采用WHO制定的实体瘤统一疗效标准进行评价，完全缓解:触诊肿瘤完全消失，CT示肿瘤完全消失或体积缩小＞75%;部分缓解:触诊肿瘤缩小，CT示肿瘤体积缩小＞50%;疾病稳定:CT示肿瘤体积缩小比例 ＜50%或增加≤25%;疾病进展:CT示肿瘤体积增加＞25%或出现新病灶，以完全缓解+部分缓解计算总有效率［5］。完全缓解又分为病理完全缓解、临床完全缓解;2)血清肿瘤标志物CA15-3变化规律:观察2组患者的CA15-3下降到35 u·mL－1以下的化疗周期。毒副反应依据WHO急性亚急性化疗药物毒副反应评定标准进行评定。

1.5 随访 所有患者均电话或门诊随访至2013年10月，中位随访54(43～86)个月，出现复发或远处转移43例，死亡20例。总生存时间指从治疗第1天开始至末次随访时间或死亡时间，无病生存时间指术后第1天开始至末次随访时间或第1次复发转移时间。

1.6 统计学处理 采用SPSS 16.0对数据进行统计学处理，计数资料比较用χ2检验或Fisher确切概率法，生存率计算采用直接法，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 2组近期疗效比较 所有患者均可评价疗效，总有效率为 85.5%(147/172)，其中临床完全缓解34.9%(60/172)，临床部分缓解 50.6%(87/172)，病情稳定或进展14.5%(25/172);病理完全缓解23.8%(41/172)。三阴性乳腺癌的临床完全缓解率(47.5%)、病理完全缓解率(44.1%)明显高于非三阴性乳腺癌(28.3%、13.3%)，差异有统计学意义(P＜0.05)。

2.2 2组血清CA15-3水平比较 三阴性乳腺癌患者化疗1～3周期后转阴41例(69.5%)，术后转阴或未转阴18例(32.2%);非三阴性乳腺癌患者化疗1～3周期后转阴81例(71.7%)，术后转阴或未转阴32例(28.3%)，差异无统计学意义(P ＞0.05)。

2.3 2组远期疗效比较 三阴性乳腺癌的5 a无病生存率和5 a总生存率分别为54.2%和76.3%，低于非三阴性乳腺癌的80.5%和94.7%，差异有统计学意义(P ＜0.05)。

2.4 化疗毒副反应 多西紫杉醇联合表阿霉素最主要的毒副反应为胃肠道反应和血液学毒性，Ⅲ、Ⅳ度恶心呕吐者13例(7.6%)，便秘症状者31例(18.0%)，Ⅲ、Ⅳ度白细胞减少25例(14.5%)，Ⅲ、Ⅳ度粒细胞减少 21例(12.2%)，粒细胞减少伴发热 16例(9.3%)，Ⅲ度血小板减少 5 例(2.9%)，其他包括较多的轻度脱发和较少的肝肾功能损害。应用紫杉类药物时，周围神经损伤多见，但多为轻度感觉异常，对症处理后好转，无化疗相关死亡。

3 讨论

新辅助化疗旨在通过术前化疗，使肿瘤病灶缩小，分期降低，提高手术根治率，减少术中或术后转移，最终提高患者生存率。新辅助化疗已成为乳腺癌的规范化治疗方法;三阴性乳腺癌约占所有乳腺癌病理类型的15%，作为一种独特的乳腺癌亚型，其分子生物学特征具有高度异质性，而且侵袭性强、复发转移率高、死亡率高，预后差，尚无标准的治疗方案。因而成为近几年乳腺癌研究的焦点，三阴性乳腺癌内脏转移的概率高于骨转移，容易转移至脊髓、脑膜、脑、肝和肺脏。因其不表达ER、PR和Her-2受体，不能获益于内分泌治疗和抗Her-2的靶向治疗，因此化疗是其主要治疗手段。由于目前对三阴性乳腺癌全身化疗缺乏针对性的化疗指南，通常按照一般乳腺癌的治疗选择化疗方案，我们观查了表阿霉素与多西紫杉醇联合的新辅助化疗方案治疗三阴性乳腺癌的疗效、毒副反应、远期生存率等，以期增加对三阴性乳腺癌生物学特征的认识及临床疗效的提高，改善三阴性乳腺癌的治疗现状和预后。

蒽环类药物被认为是治疗乳腺癌最有效的化疗药物，乳腺癌新辅助化疗大多采用含蒽环类药物的联合化疗方案［6］;多西紫杉醇为紫杉类抗肿瘤药物，药理机制为体内与游离的微管蛋白结合，抑制其解聚，产生和固定伤失正常功能的微管束，阻断肿瘤细胞的有丝分裂，从而抑制和杀伤肿瘤细胞，是目前乳腺癌化疗中最具活性的药物之一，在乳腺癌新辅助化疗中，无论是蒽环类药物的单药应用，或与多西他赛联合应用，均显示出良好疗效，最明显的毒副反应为消化道反应和骨髓抑制、水钠潴留，另外在肿瘤标志物CA15-3转阴方面，三阴性乳腺癌和非三阴性乳腺癌相近。

三阴性乳腺癌对化疗较敏感，有较高的反应率，但远期疗效欠佳，李席如等［7］发现，在接受多西他联合表柔比星或吡柔比星3周方案新辅助化疗的患者中，三阴性乳腺癌患者比非三阴性乳腺癌患者有更高的完全缓解率。Wu等［8］的研究结果也显示，在三阴性乳腺癌患者中，病理完全缓解率明显高于非三阴型乳腺癌患者，新辅助化疗后评价没有完全缓解的三阴性乳腺癌患者的5 a生存与非三阴性乳腺癌患者相比偏低。而达到病理完全缓解的三阴性乳腺癌患者，5 a生存显著高于没有完全缓解的三阴性乳腺癌患者。化疗后达到病理完全缓解的患者中，三阴性乳腺癌患者和非三阴性乳腺癌患者具有相似的生存期。本研究结果也显示，在新辅助化疗中，三阴性乳腺癌患者比非三阴性乳腺癌患者更易获得缓解;其中获得缓解的三阴性乳腺癌患者与非三阴性乳腺癌患者的5 a无病生存率和5 a总生存率相近，这进一步提示:三阴性乳腺癌患者化疗后获得缓解，其体内的残留的亚临床病灶有可能被真正消灭，故生存情况有所改善。

本研究结果还发现，三阴性乳腺癌对多西紫杉醇联合表阿霉素的新辅助化疗比较敏感，更易获得缓解，毒副反应可以耐受。同时鉴于获得cCR、pCR的三阴性乳腺癌患者有相对较长的生存期，因此，临床中选择更加有效的新辅助化疗方案，或增加化疗药物剂量，或增加化疗疗程数，提高临床缓解率，成为增加三阴性乳腺癌疗效的关键。另外，本研究应用多西紫杉醇联合表阿霉素方案化疗的三阴性乳腺癌患者相比于非三阴性乳腺癌患者具有较高的临床有效率及病理完全缓解率，因而具有更长的生存期，但由于影响新辅助化疗疗效的因素很多，包括原发肿瘤大小、腋窝淋巴结状态等［9］，仍需进一步临床观察。

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［2］Piccart-Gebhart MJ，Procter M，Leyland-Jones B，et al.Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer［J］.N Engl J Med，2005，353(16):1659 －1672.

［3］Dent R，Trudeau M，Pritchard KI，et al.Triple-negative breast cancer:clinical features and patterns of recurrence［J］.Clin Cancer Res，2007，13(15 Pt 1):4429 －4434.

［4］黄汉扬，万德炎，石一峰，等.表阿霉素联合多西紫杉醇新辅助化疗治疗三阴、非三阴乳腺癌的疗效及预后评价［J］.岭南现代临床外科，2012，12(4):350 －353.

［5］章丽丽，葛海燕.术前TEC与EC→T新辅助化疗方案治疗53例乳腺癌的临床观察［J］.医学综述，2011，17(10):1565－1566.

［6］张振华.吉西他滨联合多西紫杉醇治疗复发转移性乳腺癌疗效分析［J］.肿瘤基础与临床，2013，26(6):488 －489.

［7］李席如，王建东，张艳君，等.多西他赛联合表柔比星/比柔比星新辅助治疗乳腺癌临床分析［J］.中华医学杂志，2009，89(2):87－90.

［8］Wu J，Li S，Jia W，Su F.Response and prognosis of taxanes and anthracyclines neoadjuvant chemotherapy in patients with triple-negative breast cancer［J］.J Cancer Res Clin Oncol，2011，137(10):1505－1510.

［9］张斌，张强，赵林，等.乳腺癌新辅助化疗疗效的评价及影响因素分析［J］.中华肿瘤杂志，2006，28(11);867 －870.