日本药品品质再评价工程对我国仿制药一致性评价的借鉴

(沈阳药科大学，辽宁 沈阳 110016)

为有效提高我国的药品质量，遏制低水平仿制，真正提升制药企业的整体水平，2012年1月20日，国务院印发《国家药品安全“十二五”规划》，明确提出了开展仿制药质量一致性评价将是“十二五”期间的重要工作。国家食品药品监督管理总局发出的通知(国食药监注[2013]34号)中提出，对2007年修订的《药品注册管理办法》施行前批准的基本药物和临床常用仿制药，分期分批进行质量一致性评价；对于药品批准文号有效期届满仍未通过质量一致性评价的，不予再注册，注销批准文号。20世纪80年代，日本的仿制药众多，药品质量良莠不齐，为占据市场而盲目仿制的药品与原研药的疗效相差甚远。为此，日本推出了药品品质再评价工程。在此，通过对日本的药品品质再评价工程进行剖析，以为改进和完善我国仿制药一致性评价工作提供参考。

1 日本药品品质再评价工程概况

1.1 再评价方法的确立

由于口服液体制剂与注射液是药物以分子形式溶于溶液，进入体内无需崩解，而固体制剂口服给药之后，药物从制剂中的溶出、释放直接影响着制剂的吸收。因此，固体口服制剂首先成为日本药品品质再评价工程的考察目标。体外溶出度试验是评价固体制剂在模拟体环境中溶解、吸收最常用的技术手段，相比耗时、耗力的人体内生物等效性试验，具有干扰少、灵敏度高、操作便捷、花费低廉的优点。为使体外溶出度试验具有更高的灵敏度与更强的区分力，日本医药品医疗器械管理局(PMDA)率先提出了在4种不同pH溶出介质中根据溶出行为绘制溶出曲线，并计算溶出度相似因子(f2)的方法，用来评价仿制药与原研药是否具有相似的生物利用度，以此判定仿制药的质量优劣。

1.2 再评价工程的实施机构及职责

日本药品品质再评价工程的实施机构主要包括厚生劳动省(MHLW)、原研企业、国立医药品食品卫生研究所(NIHS)、仿制药企业等几个部门。下面逐一介绍上述各部门在药品品质再评价工程中的职责。

厚生劳动省:进行药品监管的主要机构，是药品品质再评价工程的中枢部门。其负责成立质量一致性评价专家小组，对参与评价的仿制药品种进行初步拟订；制订《医疗用医药品品质情报集》(又称橙皮书)，公布药品的有效成分、部分理化性质、制剂类型与规格、药品生产厂家、溶出试验参数、4条标准溶出曲线、该制剂的溶出度试验质量标准[1]。

原研药企业:初步拟订相关品种的溶出度试验方法，并给出4种不同pH溶出介质中的溶出曲线，作为参照。

国立医药品食品卫生研究所:相当于我国的中国食品药品检定研究院，在药品品质再评价工程中负责具体技术细节和指导工作。对原研企业提交的溶出度试验方法、试验条件进行修正、复核后公示。具体检验工作则由各地方药品检验所承担。

仿制药企业:对本公司相关品种与原研药企业提供的参照药的溶出度试验进行探索研究，优化处方工艺，使其具有与原研药相似的生物等效性。

1.3 日本药品品质再评价工程实施结果

虽然日本药品品质再评价工程于1998年正式推行，但第1次大规模的药品再评价工作始于1971年，当时是对1967年9月之前批准上市的药品进行有效性再评价。第2次评价工作始于1984年，对1967年10月至1980年3月期间批准上市的药品进行质量一致性再评价。第3次即是1998年开展的日本药品品质再评价工程，对口服固体制剂仿制药进行质量一致性和有效性再评价。至今，该工程共完成了730多个品种、7000多个产品。此项工程肩负着对日本药品市场进行优胜劣汰的使命，促使日本制药企业对制剂工艺不断深入研究，大大提升了药品质量，为日本制药企业进军国际市场奠定了基础。同时，对仿制水平低下的中小企业也造成了巨大冲击，400多个不达标的批准文号被注销，产品退出市场。

2 我国仿制药一致性评价概况

2.1 仿制药市场背景

我国是一个以生产仿制药为主的国家，国内生产的药品中约97%为仿制药[2]。以双氯芬酸钠肠溶片为例，仅该品种全国就有216家企业生产。研究人员对其中43家企业的43批样品与原研药进行溶出行为相似性分析，仅有4批与原研药释放结果相似。然而按照《中国药典》的标准对这43批仿制药进行检验，它们全部符合规定[3]。溶出行为不相似，可以解释这些仿制药在临床表现得不尽如人意。出现这种“合格的无效药”主要是由于早些年我国对溶出度试验仅要求1个介质、1个时点、1个限度。企业为使该项达标，可能会选择与品种不相匹配的溶出方法、转速，在制剂辅料中加大促崩解的辅料用量，在溶出介质中加入过量的表面活性剂。此举虽有助于得到检验报告的认可，却未必能改善药品的临床疗效。为提高仿制药品的内在品质，提升制药企业整体能力，我国于2013年全面启动仿制药一致性评价工程。

2.2 一致性评价工作实施流程

国家食品药品监督管理总局成立了仿制药质量一致性评价工作办公室(简称工作办公室)，并将办公地点设在中国食品药品检定研究院。工作办公室负责制订每年开展一致性评价的工作计划、确定品种名单。工作办公室委托的机构或原研药生产企业初步拟订并上报相应品种的一致性体外评价方法和标准，由工作办公室组织审查后公示。仿制药生产企业按照公示的评价方法、标准及技术指导原则，以原研药企业的参比制剂为对照，全面深入地改善仿制品种的处方工艺，使其具有与原研品种一致的临床疗效。省级药监部门收到辖区内企业汇总上报的一致性评价资料后，组织对生产企业的现场检查，抽取样品交由工作办公室指定的药品检验机构复检。待药检机构给出复核结果后，省药监部门将研究资料、现场检查及检验报告一并上报工作办公室。最后经专家委员审查后，由国家食品药品监督管理总局公示通过质量一致性评价的品种信息及一致性评价数据。

2.3 一致性评价开展现状

仿制药一致性评价的结果关系到仿制药在市场中的“生死存亡”，无法跟进技术升级的中小型企业将会面临退市的困境。为了保住药品批准文号，全国仿制药生产企业都在如火如荼地开展此项工作。然而要完成此项工程，难度巨大。美国和日本开展此项工程都历时10年以上。我国现有约19万个批准文号，绝大部分为施行2007年新版《药品注册管理办法》以前批准的，远低于现行上市批准的标准，沉重的历史包袱为一致性评价工作增添了不少难度与压力。尽管如此，截至2014年3月底，随着第1批仿制药顺利通关，酒石酸美托洛尔片、盐酸氨溴索片和盐酸特拉唑嗪片3个拟评价品种的评价方法公示，以及《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》《口服固体制剂参比制剂确立原则》2个技术指导原则草案公布并征求意见，对于一致性评价的顺利进行，民众充满了信心。

3 借鉴之道

3.1 进一步完善法律法规体系

目前，企业针对开展仿制药质量一致性评价工作过程中遇到的疑惑给出了反馈。问题主要集中在以下几个方面:1)企业完成一致性评价是按一般仿制药研发申报要求，还是可适当折中。2)与参比制剂溶出曲线不一致的产品，进行“二次开发”的时限有多长。3)由于变更处方、工艺产生大量的补充申请如何保证及时完成审评。4)是否考虑开启仿制药一致性评价补充申请绿色通道。针对以上问题，我国可参考日本的模式，尽快制订相关法律法规，打消企业的后顾之忧，确保一致性评价工作有法可依、有据可循。

3.2 提升相关人员水平

由于各药品生产企业技术人员水平参差不齐，对《药品生产质量管理规范》(GMP)的理解千差万别，导致生产的原料每批之间存在差异，直接影响了制剂的品质。药品生产企业和技术人员都应重视对相关知识的储备。药监部门也应多为企业提供学习一致性评价相关知识、政策的平台，促进与日本相关部门的交流，学习开展仿制药再评价的宝贵经验。

3.3 建立激励机制

在日本药品品质再评价工程中，由于相关政策的缘故，原研药企业积极参与，拟订试验方案，提供参比制剂，仿制药企业主动配合，对仿制产品内在品质深入研究，整个过程药品生产企业参与度很高。我国也应考虑出台相关政策，对率先通过一致性评价的品种，缩小与进口原研药的价格差距，使其更容易进入医保和各地的招标系统，以此类激励政策提高生产企业参与一致性评价工程的积极性。

3.4 编制我国的橙皮书

日本厚生劳动省颁布的橙皮书，对药品的有效成分、部分理化性质、制剂类型与规格、药品生产厂家、溶出试验标准与参数、4条标准溶出曲线等项目进行了收载。此举为药学领域人士查阅相关资料提供了极大便利，有助于药学研究人员知己知彼，深入探索处方工艺。我国也应借鉴该举措，建立我国药品品种的橙皮书。

参考文献：

[1]许明哲，牛剑钊，陈 华，等.浅谈仿制药质量一致性评价过程管理的原则及政策依托[J].中国新药杂志，2013，22(21):2475-2 478.

[2]林兰，牛剑钊，许明哲，等.国外仿制药一致性评价比较分析[J].中国新药杂志，2013，22(21):2470-2474.

[3]余倩，夏瑞，车宝泉.双氯芬酸钠肠溶片释放度结果考察[J].首都医药，2010(20):50-51.