我国中药临床试验GCP实施现状和监管建议

张珂良，贾 娜，汪 丽，胡春丽，陈福军

（辽宁省食品药品监督管理局技术审评中心，辽宁 沈阳 110003）

中药临床试验目前是参照化学合成药的临床试验方法来实施，同时也必须要考虑中药的特点。国家食品药品监督管理局药品认证管理中心组织辽宁、湖北、贵州、河北、山东、江苏6个省的药品审评、认证检查机构，对辖区内中药临床试验实施情况进行了调研。笔者所在的研究小组在大量调研信息和数据的基础上，总结现状并深入分析目前存在的问题，以掌握目前中药临床试验的实施情况，推动我国中药新药研究工作，为今后加强监管和开展相关的监督检查提供依据。

1 调研过程

此次调研范围包括申办者、临床试验机构和合同研究组织(CRO)公司。设计了从南到北、从东到西的十字交叉型的具有地域代表性省份调研，代表了经济发达与经济欠发达省份、东部沿海省份和西部内陆省份等全国范围内的地域。课题调研对象选取了各调研参加单位辖区内2008年至2011年曾进行中药临床试验及曾进行中药临床试验备案的部分单位（申办者），以及为辖区内中药临床试验研究提供过相关服务的部分CRO公司，各调研参加单位辖区内获得中药临床《药品临床研究管理规范》（GCP）证书的药物临床试验机构。

2 调研方法与结果

本次调研主要分问卷调查、访谈与实地调研两部分。调查问卷主要包括调研对象的基本情况、进行中药临床试验的基本情况和对中药临床试验的意见及建议等3个部分内容。为弥补问卷不能全面覆盖所有问题的不足，同时为深入了解中药临床试验的实际情况和调研对象的主观意见和想法，课题组设计了以中药临床试验存在问题及建议为主线的访谈提纲，选取部分申办者、临床试验机构的相关负责人进行了深入访谈，收集了大量的实际情况、意见和建议。

调研结果显示，申办者和临床试验机构均认为，试验费用低，中药临床疗效评价未能充分体现中医药的优势和特点、中医证候诊断标准化和规范化、中医证候辨证的量化标准、证候疗效评价方法的完善、临床试验数据管理的真实性和规范性的监管，CRO公司良莠不齐，中药临床试验过程的规范性等，是中药临床试验目前面临的突出问题，尤其是中药临床研究的质量水平较低、诊断和疗效评价标准不为接受，长期以来一直是困扰中医药发展的重要障碍，成为制约我国中药发展的主要因素。申办者、临床试验机构和CRO公司三方都一致提出，应制订符合实际的中药临床研究技术指导原则和技术标准，建立能够体现中医药优势和特色疗效的临床评价体系。

3 中药临床试验规范历程

1985年以前，我国的药品注册由各省、直辖市、自治区直接负责审批，其中中药注册绝大多数并无临床研究技术要求，多数上市的中成药并无临床试验研究，而是根据处方组成、文献古籍记载及当时的临床应用经验来确定其功能主治或适应证。1985年以后，卫生部根据我国《药品管理法》制定、颁布了《新药审批办法》，新药的管理开始由国家卫生部统一管理，使我国的新药注册管理、开发步入法治化与科学化轨道。在新药注册的技术要求上，借鉴国外化学药物注册的临床技术要求，提出了新药临床研究的基本要求，为中药临床研究的规范化奠定了基础。到1992年，根据《新药管理办法》关于中药新药的补充规定，参照化学药物临床研究的技术要求，制定了中药临床研究的技术要求，对中药新药的临床试验提出了严格、具体、规范的要求，但其内容基本与化学药品要求一致。

2003年，我国颁布了GCP，要求中药的临床研究也要参照执行。随着医学科学的不断发展、中药新药临床研究水平的不断提高，中药新药的临床疗效评价基本上与化学药品看齐，体现了新药临床研究的基本要素，包括随机、对照、盲法等基本要求，我国的中药临床试验逐渐与国际统一的技术要求接轨。

从对申办者、临床试验机构、CRO公司的调查问卷和访谈情况来看，所有参与调研的对象都认为，自实行GCP以来，中药临床试验在科学性、真实性、规范性等方面都取得了长足进展，在临床试验前的准备与必要条件、受试者的权益保护、试验方案、研究者和申办者的职责、记录与报告、质量保证等GCP要素方面，已经和化学药品的临床试验总体要求一致。这与实施GCP以前绝大多数中药无临床研究，以处方组成、文献古籍记载及临床应用经验来确定其功能主治或适应证来看，中药临床试验已逐渐步入了正轨，与GCP的国际技术要求接轨，并能按照GCP的要求开展试验，保护受试者权益，对于提高我国中药的研发水平，保证上市药品的质量，提高中药的疗效，确保广大患者的安全用药及促进中医药走向世界都具有非常重要的意义。

但由于中药是以植物药为主，是我国特有的药品形式，其临床试验与化学药品的临床试验在技术要求上还存在很大不同，具有其自身的特点。这些特点决定了中药临床试验在临床评价和执行GCP方面，存在着一些突出问题。这些问题可归纳为两大部分，一是中药临床试验中的中药临床评价方法学、证候诊断标准的问题[1]，二是中药临床试验在执行GCP中存在的问题。

4 现阶段中药临床试验存在的问题

4.1 中药临床评价体系和方法、证候诊断标准方面

4.1.1 中药临床评价的方法学不利于体现中医药的特点

随着中药新药临床研究的发展和进步，GCP和《中药新药临床研究指导原则》的实施和推广应用，中药新药的临床研究方法和标准开始全面借鉴国际统一的化学药的临床研究方法和标准，两者技术要求已经基本一致，除中药以粗提物的特点在药物代谢动力学、生物利用度等方面难以实施外，在随机、对照、盲法等基本方法方面与化学药要求一致。但由于现行的化学药物临床研究方法和标准基本上是针对创新药物的，因此，对多数根据临床经验而开发的中药新药并不完全适用。在中医临床疗效评价这一环节中，自觉或不自觉地照搬西医生物医学模式的疗效评价方法和标准，缺少科学、系统地反映中药治疗特色及复合干预策略的疗效评价方法和结局指标。完全套用现行化学创新药物的临床研究方法和标准，不利于中药的评价，不能体现中医药的特点和优势。因为化学药物的特点主要是作用机制和作用靶点单一而清楚，其对应的疗效评价标准容易确定，而中药成分复杂，其作用机制往往并不清楚，且绝大多数为多靶点作用，完全照搬化学药物临床研究的技术评价标准往往不能很好地体现其作用。

4.1.2 缺少证候的诊断标准和疗效评价方法及标准是难点

证候是中医的一大特色，也是中医药治疗疾病的重要特点。证候诊断的标准化是科学、客观、系统评价中医临床疗效的前提之一。中医治疗疾病以经验为主，常缺乏客观标准，因此，中医证候的标准化一直是困扰中医的难题之一。近几十年来，中医药界进行了大量的探索和研究，包括从证的实质研究、临床证候的流行病学调研、名老中医临床辨证经验的总结，以国家规定标准的形式发布中医行业疾病辨证标准等，但效果都不太理想，需要进一步探索和研究。从调研问卷和实地调研来看，申办者最关注的是中药临床评价方法和证候诊断标准。因为申办者在完成临床试验后申请药品注册，在临床试验中采用的评价方法和证候标准往往在注册审评中不被认可或受到质疑，进而影响药品的审批和上市。由于缺少临床评价方法学和证候诊断标准，故CRO和临床试验机构在前期参与临床试验方案的制订有困难，需要完善这方面的研究。

4.2 执行GCP的现状和问题

4.2.1 中药临床试验的主观性影响有效性结果的判断

中药临床研究技术标准参照了西医的标准，逐渐形成了临床研究的适应证必以西医病症为主，同时为了符合中药的特点，加入一个中医证候进行限定，形成了临床研究必须是一个西医疾病加一个中医证候的固定模式。其中证候是中医的特色，是在望、闻、问、切四诊基础上，根据中医药理论分析概括出疾病的基本病机和辨证证候。存在的问题有:1）中医辨证基础的四诊主观性过强，中药临床试验证候诊断随意性较大，中医传统的四诊方法对人体信息的收集是直观的，多数无法以精确的数据对信息加以量化，故常常对信息进行模拟或模糊分级，不同的人取得的四诊意见可能不一样；2）中药新药临床试验对疾病的有效性评价上大量采用量表，主观量表的评价是中药有效性的关键，但数据往往根据研究者或受试者自身感觉判定，且目前中医量表基本上多为医生评价量表，缺乏患者的自我评定；3）量表通常自行制订，缺乏验证，尺度无法统一，研究者评分时随意性较大，很难做到客观化。

4.2.2 证候的标准化和规范化问题突出

中药新药临床试验中，证方面的问题暴露比较突出，主要反映在:证的诊断标准不严格、不规范，难以定性、定量；证的量化简单、随意性较大，量化标准不合理，难以定量；临床辨证因研究者经验水平不同而结果各异，主观性较大。

4.2.3 中药的量效和疗程探索难以确定

调研问卷显示，多数调研对象认为应进行量效关系研究，至少应研究确立剂量－效应关系中最敏感的剂量范围或最小起效剂量，为拟订临床用量提供较充足的剂量选择依据。但在中药临床试验中，由于中药成分复杂，每个成分作用可能不同甚至相反，不同成分的作用阈剂量可能不同，在不同药物剂量下表现出的总体作用复杂，难以确定中药的量效关系。中药在Ⅱ期临床试验期间通常只设置一个固定疗程和一个固定剂量，缺乏对新药的量－效探索和时－效探索。

4.2.4 合并用药漏记或漏报

中药多以整体调节的综合效应为优势，在临床疗效上呈现起效慢的特点，部分受试者为增加疗效而服用起效快的化学药品，在临床试验观察(CRF)表或合并用药记录上漏记漏报，最终对中药的疗效产生影响。

4.2.5 试验费用较低而不利于提高试验质量

与化学药临床试验，尤其是国际多中心临床试验相比，中药临床试验的费用普遍较低，这与中药企业本身实力不强有关。临床试验费用投入不高，一方面导致可供选择的CRO服务和质量跟不上，另一方面导致试验主要研究者(PI)的积极性不高，不愿意在临床试验上投入足够的时间和精力，而且很多项目不愿承担，最终必然导致临床试验的质量不高。长此以往，将逐步进入到临床试验费用低－中药临床试验的质量不高－筛选出的中药难以确保安全性和有效性－中药的上市销售难以扩大市场且利润低－最终研发的投入低的恶性循环。

4.2.6 试验依从性欠佳

依从性欠佳体现在受试者和主要研究者2个方面。未按时服药或服药量不够，访视超窗是中药临床试验较常见的问题，这与中药通常治疗非急重疾病有关。对主要研究者和受试者的依从性不能及时进行评价，评价后不能及时记录和录入是研究中较常见的问题。因中药临床试验药效学很多采用主观判断和量表评价，不能及时地评价和记录将对药品的有效性产生影响。

4.2.7 对不良事件(AE)的关注还需进一步加强

受传统认识的影响，认为中药安全性高、不良反应少，忽视安全性和不良事件的研究、观察、总结和评价。普遍的问题是不良事件漏记漏报和判断不当，如对已经出现了安全性异常的受试者重视不够，对出现的异常指标和病例未进行认真观察、分析和处理，也未进行随访观察和定期复查，不能解释其形成原因。对安全性理化检查的重视度不够，对相关安全性信息审阅或记录不及时，不能按要求对出现实验室检查异常的受试者进行复查，继而影响对实验室异常值与用药因果关系的判断。不重视Ⅰ期临床的安全性观察和研究，尤其是注射液，缺乏针对性观察。对因为不良反应或其他因素退出临床试验的受试者，因退出试验或剔除而未对可能出现的安全性问题做进一步的追踪随访观察和复查等研究。

4.2.8 CRO及其从业人员的规范性有待加强

申办者和临床试验机构对CRO的意见较为强烈，提出的问题有:CRO缺乏行业规范，且公司数量多，存在低价竞争和无序竞争，价格竞争拉低了服务质量，进而影响了试验结果；CRO无准入门槛，也无相应资质要求，不同的CRO的资质和能力难以判断，难以选出真正符合项目要求的CRO；部分CRO监察员专业水平不高、责任心不强，且数量少、任务重，无法保证监察的次数和质量，不能很好地履行监察职责，常常不能及时发现问题，或发现了问题也不能及时得到反馈和解决，进而影响临床试验的实施质量；CRO从业人员流动性较大，监察员更换频繁，相互间缺乏完善的工作交接，直接影响了临床试验项目的实施和质量保证。

4.2.9 CRO的内部管理体系和外部监管不完善

目前，我国临床研究CRO行业未设准入制度，且对这类公司资金的要求不高，门槛相对较低，因此近年来公司数量迅速增加。部分企业一是自身软硬件投入不高，内部缺少良好的质量管理体系建设，行业服务质量参差不齐；二是大量不规范的CRO以低价恶性竞争，一味的压缩成本和时间，造成了流水线、应付式的业务操作，导致行业的整体服务水平和质量出现下滑，进一步限制了CRO行业的发展；三是CRO业内人才数量少、素质较低、流动性大的问题仍旧严峻，从业人员的现状直接造成我国目前CRO行业整体专业水平不高，在临床试验方案的设计、研究机构的选择和沟通协调、试验过程的监查、数据管理等不能很好地履行职责，最终影响临床试验项目的实施和质量。目前，政府监管部门尚未明确将CRO纳入监管体系，对专业人员的违规行为缺乏通报和惩罚措施，使得严重犯规者毫无顾忌。

4.2.10 数据管理和统计工作缺乏监管

临床试验的病例数据采集完成后，试验数据从临床机构转交申办者或CRO，然后再转交到数据统计单位，使数据得不到及时的查疑核对和锁定。申办者与CRO在统计结束后也很少给临床试验机构进行数据反馈，进一步造成临床机构与统计单位之间数据管理上的脱节。目前，大量的临床试验统计工作实际由各个大学或医院的数理统计或科研人员兼职承担，并非医学统计专业人员。而药物临床试验的数据处理和统计具有很强的专业特殊性和严谨性，数据处理、统计方法的选择、统计结果及对结果阐释上的偏差，最终影响到对药物有效性和安全性的综合评价。目前，无论是CRO监察还是监管部门的检查，对数据管理及统计工作都还涉足不深或尚未开展，更缺少对这些单位资质、能力和规范性的审查。

5 对改进中药临床试验监管的建议

申办者、中药临床试验机构、CRO一致要求建立和完善中药临床疗效评价体系和证候诊断标准。虽然这两部分内容不属于中药临床试验GCP监管范围，但完善的、有标准的中药临床试验疗效评价体系和证候诊断标准有利于中药临床试验的监管，建议国家有关部门关注此问题。

建立能体现中医药优势和特点并能被国际社会所接受的临床疗效评价体系:实践证明，在中医临床疗效评价中，采用西医生物医学模式的疗效评价方法和标准，缺少科学、系统地反映中药治疗特色及复合干预策略的疗效评价方法和结局指标。不仅严重影响了中药新产品的质量和水平及其可信度，也无法有效地将可能存在的临床疗效优势客观地显现出来。可以说，中医药临床研究的质量和水平较低、诊断和疗效评价标准不被接受已成为制约我国中药产业持续发展和中药以治疗药物的身份进入国际市场的“瓶颈”之一。因此，建立中医临床疗效系统评价体系，科学、客观、系统地开展中医临床疗效的评价具有十分重要的意义。

加强中医证候诊断标准和证候疗效评价方法和标准的研究:证候诊断的标准化是科学、客观、系统评价中医临床疗效的前提之一，必须具备准确性和可靠性的特点。近年来，中医药界在证候诊断的标准化、规范化方面做了大量工作，并取得一定的进展。但由于这一工作的难度和研究方法学上的不尽成熟，还有许多问题尚待解决。有必要在原有基础上制订和完善证候诊断标准，开展中医证候临床疗效评价方法和标准的研究，并加强推广工作，不仅对提高临床疗效有重要意义，更有助于国际医学界认识和接受，将大大地推动中医药走向世界。

对CRO应实行备案制度，规范CRO人员及管理:目前，国内CRO行业门槛低，没有监管，以至于行业鱼龙混杂，甚至全国有多少CRO都没有准确数据，为了一两个项目，临时成立一两个人的皮包公司也屡见不鲜，人员流动频繁，缺少规范的管理制度和质量体系。这不仅增加了临床试验第三方监管的质量风险，造成政府监管决策难度，给医院管理也造成一定混乱。国家局正在计划制订和实施《药物临床前研究实验室管理规范》，对药物临床前研究进行规范，建议将CRO纳入管理规范中，同时，应对这个行业设定基本的准入门槛，进行登记备案制度，以便规范CRO人员及管理制度，规范行业的发展，提高临床试验的第三方监管质量。

扩大现场检查范围，将申办者、数据管理和统计单位纳入监管范围:申办者的临床试验监察及质量保证体系、实施临床研究的专业水平与能力及CRO的临床专业水平是影响临床试验质量的重要因素，并且数据管理和统计单位等关键环节能影响到对药物有效性和安全性的综合评价，而目前GCP监管只对临床试验机构检查，可以说药物临床试验我国仅进行了试验过程的监管，没有覆盖到临床试验数据及结果的监管。因此，加强现场检查力度，将检查范围扩大到申办者、CRO、数据管理和统计单位应是未来监管的发展方向。扩大检查范围，一方面可以发现弄虚作假等违规行为及其他影响临床试验质量的行为，另一方面，对申办者、CRO、数据及统计单位也是促进、整改及提高的过程，促进其逐步重视自身专业水平和能力的提高，加强质量体系的建设，进而促进行业健康发展及临床试验质量的提高。

建立电子信息化监管平台，从“终点监管”向“过程监管”的动态监管模式发展:目前的注册核查和GCP资格认证检查都属于“终点监管”的事后管理模式，在项目完成后进行检查，难以发现过程中的不规范行为。目前全国很多临床试验机构已经拿到了国家重大创新的GCP平台项目资金，正在计划建设信息管理系统来统一管理临床试验项目和试验数据。建立信息化实时动态监管系统，将信息监管系统与医院的电子病历信息系统联网，推行电子CRF。从受试者筛选开始，实时记录入组、试验检查、访视、随访等试验进程信息，能有效地解决依从性欠佳、不及时评价和记录、合并用药漏报漏记等过程中的不规范问题，有利于日常的动态监管，并可以和资格认证检查和注册核查结合起来，提高监管效率，保证监管质量。

加强有关中药临床试验的交流和培训，制订相关指导原则:在调研中申办者、临床试验机构普遍反映愿意做好中药临床试验，但缺少有关的经验和知识。目前普遍的情况是申办者临床研究能力较低，CRO从业人员在恶性竞争环境下素质不断下滑，仅靠申办者、CRO和临床试验机构的自我培训难以提高。加强交流和培训，可以组织全国各地分片区开展相关的培训和交流，不仅注重法规及规范方面的内容，也要加强中药临床试验技术的内容。可以请中药临床试验开展得较好的单位介绍经验并推广，如对证候诊断标准可进行一致性的培训、考核、模拟评分等，培训合格后方可进行临床试验；或对证候进行双赢评价，由2人进行证候诊断评价后取平均值等。

申办者和临床试验机构还反映，GCP是一个大的原则框架，在实际工作中遇到很多具体问题没有解释，尤其是针对中药临床试验与化学药临床试验不同的特点，建立中药临床试验的GCP相关细则可以更好的解决实际问题。

参考文献:

[1]马凤余，姚为久，彭代银.试论我国实施中药GCP存在的问题及对策[J].中国药事，2005，19（9）:515 －516.