急性淋巴细胞白血病细胞及分子遗传学改变与预后

梁 倩 综述，崔久嵬，王冠军审校

（吉林大学第一医院 肿瘤中心，吉林 长春130021）

急性淋巴细胞白血病（Acute Lymphoblastic Leukemia，ALL）是一种淋巴细胞系前体细胞恶性克隆性血液病，是儿童最常见的白血病类型。儿童急性白血病中ALL占80%，成人急性白血病中ALL约占25%。其中约有80%儿童ALL和60%－70%成人ALL存在细胞遗传学异常[1]。更多的患者能够检测出分子遗传学异常，这些基因异常的发现使我们对于ALL的发病机制认识上升至分子层面，为ALL预后分层提供新的依据，并有助于我们寻找新的分子靶向治疗靶点。

1 细胞遗传学异常与预后

ALL的细胞遗传学异常主要包括染色体数量异常和结构改变，主要应用常规染色体检查和FISH方法进行检测。

1.1 超二倍体

超二倍体是染色体数目多于46条，常见于早前B细胞性ALL，可见于25%－30%的儿童ALL，而成人ALL发病率低，约为2%－11%[2]。其中以高超二倍体（染色体数＞50）在儿童ALL中发病率最高，可达20%－30%。非随机增加的染色体以6、X、10、17、18、21号染色体最为常见[3]。超二倍体的儿童ALL患者预后较好，完全缓解率（complete remission，CR）可高达100%，5年无事件生存率（event－free survival，EFS）为71%－83%，5年总生存率（overall survival，OS）接近90%[2]。成人ALL中超二倍体预后相对较差，5年EFS仅为24%，OS为33%[3]。

1.2 亚二倍体

亚二倍体是染色体数目少于46条，其中以近二倍体（染色体数44－45）发病率最高，儿童及成人ALL的发病率分别为1%－7%和3%－10%[4]。亚二倍体丢失的染色体多发生于8、14、18、20、21号染色体，且常伴发6q－、10q－、11q－等染色体结构异常。儿童亚二倍体ALL中近二倍体患者预后相对优于其他伴染色体更少的患者，两者8年EFS分别为52.2%和30.1%，8年 OS分别为69%和37.5%[5]。成人亚二倍体ALL总体预后不良，5年OS仅为24%[3]。

1.3 t（9；22）（q34；q11.2）

t（9；22）（q34；q11.2）是成人 ALL最常见的染色体异常，可形成BCR／ABL融合基因，根据 Moorman等人研究，约发生于11%－29%的成人ALL，儿童ALL则相对较少，发生率约为2%－6%[6－9]。具有此染色体异常的患者应用常规方案化疗预后差，其5年EFS仅为16%，OS仅为22%，而BCR／ABL阴性患者5年EFS为36%，OS为41%[6]。研究表明，伴有此种染色体易位的患者进行造血干细胞移植使其长期生存率提高了30%－60%，随着一代酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitor，TKI）伊马替尼的使用，约有超过90%的BCR／ABL阳性ALL患者达完全缓解。造血干细胞移植联合伊马替尼的患者，其3年EFS达58%，OS达65%，比单纯应用移植的患者（EFS 37%，OS 44%）预后明显改善[9]。但BCR／ABL阳性患者的复发仍然是临床难题，尽管造血干细胞移植联合伊马替尼可将患者3年复发率从50.4%降至15%，但复发的BCR／ABL阳性ALL患者继续治疗，其中位缓解时间仅为3.3个月[9，10]。

1.4 t（12；21）（p13；q22）

t（12；21）（p13；q22）是儿童 ALL最常见的染色体异常，可形成TEL／AML1融合基因，在儿童ALL中发病率约占20%－26%，成人 ALL相对少见，发病率仅占0%－4%[4]。绝大部分拥有此染色体异常的患者其免疫分型为前B细胞ALL。儿童患者预后较好，5年EFS高达80%，OS达94%，并且对于左旋门冬酰胺酶（L－Asp）治疗敏感，其早期的缓解率可达94%，增大治疗强度可提高疗效[9，11]。存在此种染色体易位ALL约有83%的患者伴有其他染色体或TEL、AML1等基因异常，其中以der（21）t（12；21）预后最差，4年EFS仅为60%±22%[9]。

1.5 t（v；11q23）

t（v；11q23）是一组涉及到位于11q23上 MLL（Mixed Lineage Leukemia）基因重排的染色体易位。其中以t（4；11）（q21；q23）最为常见，可形成 MLL／AF4融合基因，常发于婴儿，在年龄＜6个月的婴儿ALL中发病率超过50%，而较大的婴幼儿ALL发病率约为10%－20%，儿童ALL发病率为2%，而成人 ALL中的发病率不足10%[12]。伴有t（4；11）的成人ALL中位复发时间为6.5个月，5年OS仅为24%[6]。年龄＜3个月的婴儿预后明显差于其他年龄段婴儿，两者5年EFS分别为5%±5%和23.4%±4%[13]。伴有此染色体易位的患者早期的强的松诱导效果不佳。

1.6 t（1；19）（q23；p13.3）

t（1；19）（q23；p13.3）可形成 E2A／PBX1融合基因，其在儿童及成人的发病率分别为1%－6%和1%－3%[7]。伴有t（1；19）的ALL患者其免疫分型几乎全为前B细胞ALL，在成人患者中，其预后较差，5年EFS为29%，OS为32%[6]。但近期研究表明，伴有此种染色体易位的成人ALL患者可从hyper－CVAD方案化疗中获益，增大化疗强度有利于提高缓解率[14]。对于儿童患者来说，t（1；19）／E2A－PBX1是中枢神经系统复发的独立不良预后因素，存在此染色体易位的患儿5年中枢神经系统复发率（9.0%±5.1%）明显高于不伴有此染色体易位的患儿（1.0%±0.4%）[15]。

2 分子遗传学异常与预后

ALL涉及的分子遗传学异常主要包括基因缺失、点突变、过度表达、扩增等，目前主要采用全基因组／外显子组／转录组测序分析、微阵列比较基因组杂交（array－based comparative genomic hybridization，aCGH）、单核苷酸多态性芯片（single nucleotide polymorphism－based array，SNP array）等方法进行检测。

2.1 IKZF1基因缺失

IKZF1基因位于染色体7p12，该基因缺失主要见于BALL，发生率为28.6%，在BCR／ABL阳性ALL患者中发生率大于80%[16]。IKZF1编码的Ikaros蛋白是含有DNA结合所必需的锌指结构的转录因子，其主要作用为调节免疫系统的发育及功能，在淋巴系造血细胞的分化和增殖过程中起主要调节作用，在B－ALL Ikaros蛋白有肿瘤抑制因子的作用。IKZF1基因缺失可使编码的Ikaros蛋白与DNA结合能力减弱，从而使Ikaros活性减弱导致淋巴细胞成熟障碍[17]。许多研究表明，IKZF1基因缺失与ALL高复发率、不良事件（复发、死亡、第二肿瘤发生等）发生相关，伴有此基因缺失的患者5年不良事件发生率（74.6%±7.9%）及5年复发率（73.4%±8%）明显高于不伴有此基因缺失患者（5年不良事件发生率27.1%±3.9%；5年复发率25.2%±3.8%），提示IKZF1基因缺失成为独立于年龄、淋巴细胞计数等的危险因素。在BCR／ABL阳性ALL患者中存在IKZF1基因缺失的患者累积复发率为69.1%明显高于不伴有该基因缺失患者（40.4%）[16，18－20]。伴有IKZF1基因异常的 BCR／ABL 阴 性ALL与BCR－ABL阳性基因表达特征相似，提示该类型ALL可能存在尚未鉴别出的活化的酪氨酸激酶异常[21]。

2.2 PAX5基因异常

PAX5基因位于染色体9p13.2，该基因异常多见于BALL，可见于超过30%的B－ALL患者[22]。PAX5编码转录子PAX5a又被称为B细胞特异性激活蛋白（B Cell－Specific Activator Protein，BASP），特异性的在 B细胞中表达。PAX5a／PASB一方面可作为激活因子激活B系特异性基因调节B细胞定向增殖、分化、发育，另一方面可抑制T淋巴细胞增殖转录必需基因活性，从而抑制非B系基因转录表达[23]。PAX5基因异常主要包括缺失、扩增、点突变、重排等，最常见方式为缺失。缺失主要涉及PAX5全基因及其部分侧翼连接基因，且常伴有9p13.2CDKN2A／B基因缺失。亦可形成PAX5－ETV6、PAX5－ENL等融合基因，已证实，形成融合基因后PAX5失去自身作用，导致B细胞分化阻滞。有研究显示PAX5完全缺失是白血病生成的二次事件，与BCR／ABL、TCF3／PBX1的出现及低白细胞数有相关性[24]。目前研究并未显示PAX5缺失与预后有明确相关性，但有研究显示在儿童ALL存在PAX5缺失的患者在治疗第8及29天，微小残留病水平低于不伴有PAX5基因缺失的患者[18]。

2.3 CDKN2A／B基因缺失

CDKN2A／B基因位于染色体9p21，该基因缺失可见于约30%的儿童和成人B－ALL患者，而在BCR／ABL阳性ALL患者中其发生率高达47%[25]。此外，CDKN2A／B基因缺失可见于30%－70%的T－ALL患者[26]。CDKN2A／B基因编码INK4家族细胞周期蛋白依赖的激酶抑制因子p15INK4B，p16INK4A以及蛋白p14ARF，主要作用为抑制 MDM2的E3连接酶活性，稳定P53。CDKN2A／B基因纯合子的缺失可导致该基因功能减弱。CDKN2A／B基因缺失与ALL的预后相关性仍存在争议，但有研究表明，BCR／ABL阳性并伴有CDKN2A／B基因缺失的患者，其中位白细胞计数及其累计复发率（73.3%）明显高于不伴有该基因缺失的患者（38.1%）。2年EFS和 OS分别为22.2%和57.2%，明显低于不伴有该基因缺失的患者（EFS 57.6%，OS 77.8%）[25]。

2.4 CRLF2基因过度表达

CRLF2基因位于Xp22.3Yp11.3，该基因过度表达可见于12.5%－15%的无其他分子异常（如 MLL、BCR／ABL、TCF3等）的B－ALL患者[27]。有研究发现，同时伴发Down综合征的ALL患者中CRLF2基因过度表达可高达50%－60%，提示其与21三体患者的肿瘤形成密切相关[28]。CRLF2基因编码胸腺基质淋巴细胞生素受体，该受体参与活化STAT3，STST5及JAK2信号通路，在T淋巴细胞及树突状细胞的增殖、发育中起重要作用，主要涉及到炎症及过敏反应的发生过程[29]。CRLF2基因重排及形成IGH／CRLF2融合基因都可导致CRLF2基因高表达。在高危组B－ALL患者中发现CRLF2基因过度表达与IKZF1基因异常可伴发出现。CRLF2基因的转录调控信号通路与BCR／ABL有部分重叠，这可能是部分BCR／ABL阴性患者使用TKI药物有效的原因，这对BCR／ABL阴性ALL治疗指出新的方向。CRLF2基因过度表达提示预后不良，BCR／ABL阴性儿童ALL患者伴有CRLF2基因过度表达，其4年EFS为62.7%±12.1%，差于不伴有该基因异常的患者（EFS 88.1%±2.9%）。在成人ALL中伴有此CRLF2基因过度表达的患者，其无病生存期为17.8个月，总生存期为25.5个月，明显差于不伴有该基因异常的患者（无病生存期37.8个月，总生存期未到）[30，31]。

2.5 BAALC基因过度表达

BAALC基因位于染色体8q22.3，其编码的蛋白与目前已知的蛋白和功能域无同源性，BALLC基因的表达水平与ALL患者免疫表型密切相关，在T－ALL及伴有髓系表达的ALL患者中其表达明显升高，但并未有大型研究数据统计结果。正常情况下，BAALC基因仅在哺乳动物神经外胚层及骨髓造血前体细胞中表达，目前对BAALC高表达导致白血病发生的机制尚不明确，但已发现其过度表达常伴有CD133、CD34、KIT、NPR3的表达上调，并且BAALC基因表达增高程度与BCR／ABL、MLL／AF4、CD34＋检出率呈正相关。在B－ALL中BAALC基因过度表达提示预后不良，表达程度越高CR率越低，OS越短[32]。在T－ALL中BAALC基因过度表达组患者的4年无复发生存率（Relapse－free Survival，RFS）为33%，明显低于BAALC基因低表达组患者（RES为81%）[33]。

2.6 NOTCH1基因突变

NOTCH1基因位于染色体9q34，编码NOTCH1受体，是T－ALL患者中常见的体细胞基因突变，可见于超过50%的T－ALL患者[34]。正常的NOTCH1受体是造血干细胞向T细胞方向分化、T细胞谱系发育、TCR基因重排等过程信号转导的重要参与者。NOTCH1基因突变位置主要涉及NOTCH1蛋白的异二聚体区（heterodimer domain，HD）或PEST区，HD区突变使得胞外和灭活的NOTCH1的跨膜组件间的非共价键稳定，产生不依赖于活性NOTCH1的配体。框移突变使得C末端负性调节PEST区部分或全部丢失，进而由于活化受体降解减弱导致细胞内NOTCH1水平增高。NOTCH1基因突变通过 Pre－TCR，NF－κB，RAS等信号通路互相影响形成调控网络，共同导致T－ALL发生。目前对于NOTCH1基因突变对预后影响仍存在争议，但有研究显示，存在NOTCH1基因突变的患者微小残留病阴性率（59%）高于突变阴性患者（39%），虽5年EFS两者无明显区别，但NOTCH1基因突变阳性患者5年OS（93%）高于突变阴性患者（83%）[34]。

2.7 FBXW7基因突变

FBXW7基因位于4q31.3，编码蛋白为一种泛素连接酶，可见于约为11%－31%的T－ALL患者中。正常情况下FBXW7基因参与组成SCF（Skp1－Cul1－F－box）复合物，作用于MYC，JUN，NOTCH1等靶点，通过调节NOTCH1水平进而抑制肿瘤产生[35]。FBXW7基因突变常与NOTCH1基因突变伴生，提示预后良好，存在FBXW7基因突变的患者5年 OS（100%）高于突变阴性患者（87%）[34]。

2.8 T细胞受体（T cell receptor，TCR）相关基因易位

此类基因易位断裂点位于常染色体14和7号染色体上的TCR部位，主要累及14q11的TCRα／δ，7p14的TCRγ及7q34的TCRβ[29]。发生易位后TCR增强子与对手基因并列存在并使其激活，其中常见的类型为t（10；14）（q24；q11），在儿童及成人T－ALL中发病率分别为7%和30%。该种易位使得10q24的TLX1（又称为HOX11）基因与TCRα／δ并置。HOX11为HOX家族基因成员，HOX基因主要作用是调节细胞生长、分化、迁移和某些特异性基因表达。发生并置后使得HOX11基因激活并过度表达，致使T细胞成熟障碍。研究表明，HOX11基因过度表达的ALL患者组其2年RFS（74%）优于阴性及低表达组（RFS 59%），两者OS无差异[36－38]。除此以外，TLX3（又称为 HOX11L2）基因异常亦常见，与HOX11基因同为HOX家族基因，位于染色体5q35，其发病率在T－ALL中为13%。HOX11L2基因过度表达提示预后不良，无论在2年RFS（28%）还是OS（53%）均差于HOX11L2基因阴性及低表达患者组（RFS 70% ，OS 76%）[38]。

2.9 SIL／TAL1融合基因

SIL／TAL1融合基因常见于T－ALL患者，SIL／TAL1是1号染色体p32发生基因缺失，使得TAL1的5’区被SIL基因5’调节区和非翻译区取代，编码形成的融合蛋白上调TAL1表达，从而使T细胞过度增殖发育，导致白血病发生。SIL／TAL1在成人和儿童T－ALL中发病率分别为14%和3%，目前认为存在SIL／TAL1融合基因检出与患者高缓解率、高复发率相关，但对总生存率无确切影响。

2.10 CALM／AF10融合基因

CALM／AF10融合基因发生于约为10%的T－ALL患者中，形成融合基因对造细胞分化的影响是通过上调HOX－A完成的。Vahid等人研究显示CALM／AF10融合基因预后与TCR状态及ETP表型相关，TCR阴性T－ALL中CALM／AF10融合基因表达阳性的患者3年EFS（27%）及OS（21%）均低于CALM／AF10融合基因阴性的患者（EFS 45%，OS 59%），TCR阳性可改善CALM／AF10融合基因表达阳性患者的预后（EFS 80%，OS 100%）。相反，ETP表型阳性T－ALL中CALM／AF10融合基因表达阳性的患者3年EFS（22%）及OS（22%）均低于CALM／AF10融合基因阴性的患者（EFS 47%，OS 61%），ETP表型阴性可改善CALM／AF10融合基因表达阳性患者的预后（EFS 69%，OS 74%）[39]。

[1]林凤茹，郭晓楠，任金海，等.血液科临床备忘录[M].第2版.北京：人民军医出版社，2010，111－112.

[2]Mrozek K，Heerema NA，Bloomfield CD.Cytogenetics in acute leukemia[J].Blood Rev，2004，18（2）：115.

[3]Pullarkat V，Slovak ML，Kopecky KJ，et al.Impact of cytogenetics on the outcome of adult acute lymphoblastic leukemia：results of Southwest Oncology Group 9400study[J].Blood，2008，111（5）：2563.

[4]Li X，Li J，Hu Y，et al.A comprehensive cytogenetic classification of 1466Chinese patients with de novo acute lymphoblastic leukemia[J].Leuk Res，2012，36（6）：720.

[5]Nachman JB，Heerema NA，Sather H，et al.Outcome of treatment in children with hypodiploid acute lymphoblastic leukemia[J].Blood，2007，110（4）：1112.

[6]Moorman AV，Harrison CJ，Buck GA，et al.Karyotype is an independent prognostic factor in adult acute lymphoblastic leukemia（ALL）：analysis of cytogenetic data from patients treated on Medical Research Council（MRC）UKALLXII／Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）2993trial[J].Blood，2007，109（8）：3189.

[7]Mrózek K，Harper DP，Aplan PD，et al.Cytogenetics and molecular genetics of acute lymphoblastic leukemia[J].Hematol Oncol Clin North Am，2009，23（5）：991.

[8]Chiaretti S，Vitale A，Cazzaniga G，et al.Clinico－biologic features of 5202acute lymphoblastic leukemia patients enrolled in the Italian AIEOP and GIMEMA Protocols and stratified in age－cohorts[J].Haematologica，2013，98（11）：1702.[9]Mizuta S，Matsuo K，Yaqasaki F，et al.Pre－transplant imatinibbased therapy improves the outcome of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for BCR－ABL－positive acute lymphoblastic leukemia[J].Leukemia，2011，25（1）：41.

[10]Fielding AK.Current treatment of Philadelphia chromosomepositive acute lymphoblastic leukemia[J].Hematology Am Soc Hematol Educ Program，2011，2011（1）：231.

[11]Bhojwani D，Pei D，Sandlund JT，et al.ETV6－RUNX1－positive childhood acute lymphoblastic leukemia：improved outcome with contemporary therapy[J].Leukemia，2012 ，26（2）：265.

[12]Marchesi F，Girardi K，Avvisati G.Pathogenetic，Clinical，and Prognostic Features of Adult t（4；11）（q21；q23）／MLL－AF4 Positive B－Cell Acute Lymphoblastic Leukemia[J].Adv Hemaltol，2011，2011（15）：621.

[13]Pui C－H，Chessells JM，Camitta B，et al.Clinical heterogeneity in childhood acute lymphoblastic leukemia with 11q23rearrangements[J].Leukemia，2005，19（4）：557.

[14]Garg R，Kantarjian H，Thomas D，et al.Adults with acute lymphoblastic leukemia and translocation（1；19）abnormality have a favorable outcome with hyperfractionated cycylophosphamide，vincristine，doxorubicin，and dexamethasone alternating with methotrexate and high－dose cytarabine chemotherapy[J].Cancer，2009，115（10）：2147.

[15]Jeha S，Pei D，Raimondi SC，et al.Increased risk for CNS relapse in pre－B cell leukemia with the t（1；19）／TCF3－PBX1[J].Leukemia，2009，23（8）：1406.

[16]Mullighan CG，Su X，zhang J，et al.Deletion of IKZF1and prognosis in acute lymphoblastic leukemia[J].N Eng1JMed，2009，360（5）：470.

[17]Kastner P，Dupuis A，Gaub MP，et al.Function of Ikaros as a tumor suppressor in B cell acute lymphoblastic leukemia[J].Am J Blood Res，2013，3（1）：1.

[18]O＇Reilly J，Russell LJ，Cooney J，et al.Unravelling the prognostic effect of IKZF1deletions and IGH＠－CRLF2in adult acute lymphoblastic leukaemia[J].Pathology，2013，45（6）：609.

[19]Asai D，Imamura T，Suenobu S，Saito A，et al.IKZF1deletion is associated with a poor outcome in pediatric B－cell precursor acute lymphoblastic leukemia in Japan[J].Cancer Med，2013，2（3）：412.

[20]Martinelli G，Iacobucci I，Storlazzi CT，et al.IKZF1（Ikaros）deletions in BCR－ABL1－positive acute lymphoblastic leukemia are associated with short disease－free survival and high rate of cumulative incidence of relapse：a GIMEMA AL WP report[J].J Clin Oncol，2009，27（31）：5202.

[21]袁 田，秘营昌.成人急性淋巴细胞白血病基因组学研究进展[J].国际输血与血液学杂志，2012，35（6）：521.

[22]Mullighan CG，Goorha S，Radtke I，et al.Genome－wide analysis of genetic alterations in acute lymphoblastic leukaemia[J].Nature，2007，446（7137）：758.

[23]Sigvardsson M.Transcription factor dose links development to disease[J].Blood，2012，120（18）：3630－3631.

[24]Familiades J，Bousquet M，Lafage－Pochitaloff M，et al.PAX5 mutations occur frequently in adult B－cell progenitor acute lymphoblastic leukemia and PAX5haploinsufficiency is associated with BCR－ABL1and TCF3－PBX1fusion genes：a GRAAALL study[J].Leukemia，2009；23（11）：1989.

[25]Iacobucci I，Ferrari A，Lonetti A，et al.CDKN2A／B alterations impair prognosis in adult BCR－ABL1－positive acute lymphoblastic leukemia patients[J].Clin Cancer Res，2011，17（23）：7413.

[26]Yamada Y，Hatta Y，Murata K，et al.Deletions of p15and／or p16genes as a poor－prognosis factor in adult T－cell leukemia[J].J Clin Oncol，1997，15（5）：1778.

[27]Russell LJ，Capasso M，Vater I，et al.Deregulated expression of cytokine receptor gene，CRLF2，is involved in lymphoid transformation in B－cell precursor acute lymphoblastic leukemia[J].Blood，2009，114（13）：2688.

[28]Hertzberg L，Vendramini E，Ganmore I，et al.Down syndrome acute lymphoblastic leukemia，a highly heterogeneous disease in which aberrant expression of CRLF2is associated with mutated JAK2：a report from the International BFM Study Group[J].Blood，2010，115（5）：1006.

[29]Iacobucci I，Papayannidis C，Lonetti A，et al.Cytogenetic and molecular predictors of outcome in acute lymphocytic leukemia：recent developments[J].Curr Hematol Malig Rep，2012，7（2）：133.

[30]Yamashita Y，Shimada A，Yamada T，et al.IKZF1and CRLF2 gene alterations correlate with poor prognosis in Japanese BCRABL1－negative high－risk B－cell precursor acute lymphoblastic leukemia[J].Pediatr Blood Cancer，2013，60（10）：1587.

[31]Yoda A，Yoda Y，Chiaretti S，et al.Functional screening identifies CRLF2in precursor B－cell acute lymphoblastic leukemia[J].Proc Natl Acad Sci U S A，2010，107（1）：252－257.

[32]Kühnl A，kbuget N，Stroux A，et al.High BAALC expression predicts chemoresistance in adult B－precursor acute lymphoblastic leukemia[J].Blood，2010，115（18）：3737.

[33]Baldus CD，Martus P，Burmeister T，et al.Low ERG and BAALC Expression Identifies a New Subgroup of Adult Acute T－Lymphoblastic Leukemia With a Highly Favorable Outcome[J].J Clin Oncol，2007，25（24）：3739.

[34]Jenkinson S，Koo K，Mansour MR，et al.Impact of NOTCH1／FBXW7mutations on outcome in pediatric T－cell acute lymphoblastic leukemia patients treated on the MRC UKALL 2003trial[J].Leukemia，2013，27（1）：41.

[35]Callens C，Baleydier F，Lengline E，et al.Clinical impact of NOTCH1and／or FBXW7mutations，FLASH deletion，and TCR status in pediatric T－cell lymphoblastic lymphoma[J].J Clin Oncol，2012，30（16）：1966.

[36]Dadi S，Le Noir S，Lhermitte L，et al.TLX homeodomain oncogenes mediate T cell maturation arrest in T－ALL via interaction with ETS1and suppression of TCRαgene expression[J].Cancer Cell，2012，21（4）：563.

[37]Bergeron J，Clappier E，Radford I，et al.Prognostic and oncogenic relevance of TLX1／HOX11expression level in T－ALLs[J].Blood，2007，110（7）：2324.

[38]Baak U，G？kbuget N，Orawa H，et al.Thymic adult T－cell acute lymphoblastic leukemia stratified in standard－and high－risk group by aberrant HOX11L2expression：experience of the German multicenter ALL study group[J].Leukemia，2008，22（6）：1154.

[39]Asnafi V，Petit A，Micol JB，et al.The prognosis of CALM－AF10 positive adult T－cell acute lymphoblastic leukemias depends on the stage of maturation arrest[J].Haematologica，2013，98（11）：1711.