细颗粒物（PM2.5）与呼吸系统疾病的关系及机制

滕 博，王贺彬，，汪雅芳，沈妙言，孔德霞，张学磊，赵丽晶＊

（1.吉林大学第二医院 耳鼻咽喉－头颈外科，吉林 长春130041；2.吉林大学基础医学院 病理生理学系，吉林 长春130021；3.中国科学院东北地理与农业生态研究所，吉林，长春130102）

近年来，随着我国城市化进程加快、人口增加以及能源消耗持续上升，大气污染日趋严重，区域性灰霾频发。研究显示，大气中漂浮的颗粒物（PM），特别是空气动力学粒径小于2.5μm的细颗粒物（PM2.5）是引起灰霾天气的主要原因之一。大量大气环境学研究结果显示，PM成分非常复杂，主要包括粉尘和盐类等无机颗粒、多环芳烃等有机颗粒、有机碳／无机碳（OC／EC）等碳类颗粒、微量重金属（铅、铬、镍和铜等）、富含各类离子的液态颗粒、生物性物质（花粉、真菌和病毒）以及与污染（氮氧化物、硫氧化物、臭氧）等反应生成的二次颗粒物。大气灰霾在我国主要发生在京－津－冀经济区、长三角城市群、珠三角地区、东北三省和四川盆地等人口密集区域，严重影响广大人民群众的身心健康。

由于PM2.5细颗粒物的空气动力学粒径小且比表面积大，易携带大量工业废气、挥发性化学物质、机动车尾气等有毒有害物质，穿过鼻毛的滤过作用而经呼吸道进入人体肺组织深处及血液循环，对人体健康产生严重危害。进入呼吸道的大气颗粒物通过刺激和腐蚀肺泡壁，破坏呼吸道防御屏障，使肺功能受损，导致肺炎、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、支气管哮喘等的发病率增加，患者出现咳嗽、咳痰、喘息等呼吸系统症状。

近20年的流行病学研究表明：空气污染细颗粒物与呼吸系统疾病的发病率和死亡率明显相关[1]。Zanobetti研究发现[2]，PM2.5日平均浓度升高10 μg／m3，冠心病的入院率升高1.89%，心肌梗死入院率升高2.25%，先天性心脏病发生率升高1.85%，呼吸系统疾病危险度升高2.07%。Dominici[3]研究表明，PM2.5日平均浓度升高10μg／m3，呼吸系统疾病入院率升高8.0%，脑血管及外周血管疾病入院率升高7.1%，缺血性心脏病发生率升高8.1%，心肌梗死入院率升高5.5%，心律不齐发生率升高3.8%。流行病学统计显示：随大气颗粒物污染浓度的增高，呼吸道症状的出现率，肺功能减退、心肺系统疾病的发病率和死亡率均显著上升，二者存在直接关联，这种关联在老年人、孕妇、青少年、婴儿及有心肺疾病病史者等易感人群中更为明显[4－6]。在上个世纪，欧美国家大气中PM浓度的升高直接导致了人群患病率和死亡率的增高[7－8]。Katanoda[9]等发现，在平衡吸烟及其他混杂因素后，通过对日本3个州6个地区的63520人进行的队列研究中，呼吸系统疾病特别是肺炎的发病率升高与大气颗粒物的长时间暴露有明显关联。Yadav[10]等发现，人群中哮喘、感冒以及急性呼吸道感染等呼吸系统疾病的发病率在灰霾期间明显增加。我国在上海[11]、北京[12]、广州[13]、沈阳[14]、武汉[15]、太原[16]、香港[17]、台北[18]和高雄[19]等地开展的统计结果显示，细颗粒物浓度与日死亡率存在关联，且随细颗粒物浓度升高，日死亡率明显增加。李宁[20]等研究表明，灰霾期间人群中呼吸系统疾病的门诊量增加。Tie[21]等在广州研究了肺癌与颗粒物的关系，发现存在显著相关性。

PM在儿童和成人哮喘的发生及症状加剧中具有不同程度影响。Annesi[22]对法国六城市约5000名10岁左右儿童进行的关于哮喘及过敏症状的调查中发现：哮喘、遗传性过敏性哮喘和运动诱发支气管炎的患病率与PM2.5浓度之间存在关联，高浓度区的患病率明显高于低浓度区；交通相关的PM2.5浓度的增加与儿童哮喘的发生亦存在相关性，高交通流量附近的儿童发生喘鸣及过敏性鼻炎的危险性升高，儿童哮喘的门诊量增加。当前颗粒物污染与成人哮喘的相关性研究相对较少，但多数研究证实两者之间存在相关性，成人哮喘患病率与颗粒物污染程度有关，离污染源越近，哮喘的患病率越高，哮喘症状的加剧越强[23]。PM暴露是哮喘发作或病情加重的危险因素，但目前研究尚不能确定颗粒物暴露与哮喘发生之间的因果关系。

Sigaud[24]研究发现，PM2.5的长期暴露可增加机体对呼吸系统细菌、病毒的易感性，引起呼吸道寄殖菌及一些条件致病菌转变为致病菌，从而引起感染。同时可造成气管粘液纤毛屏障的破坏，从而增加细菌易感性，降低细菌清除率，进而导致呼吸系统感染[25]。Phipps等[26]分别对两组小鼠给予空气和香烟暴露5周后，经气管注入肺炎链球菌，发现与空气显露组相比，香烟暴露组小鼠肺内的细菌负荷数在24小时与48小时分别增加了4倍和35倍。周元[27]等在对大气污染物与大鼠超微结构作用关系的研究中发现：大气污染可造成大鼠气管纤毛发生损伤、脱失以及功能受损，从而导致纤毛清除异物及分泌物的功能减弱，进而引起炎性损伤以及呼吸道非特异性防御功能的减退，导致机体易发生继发性感染。Calderon[28]等发现，与清洁地区儿童相比，大气污染地区儿童的呼吸道黏膜和鼻黏膜发生了广泛的组织病理学改变，包括多种呼吸道细胞受损、中性粒细胞增加以及细胞间隙颗粒物增多。

PM2.5暴露造成呼吸系统气道粘膜纤毛屏障损伤的机制可能与颗粒物的过度沉积有关。若沉积的颗粒物超出了纤毛的最大清除负荷，则对气道产生刺激，使气道上皮细胞炎性介质如IL－1、IL－6、IL－8释放增加，进而引起炎性细胞浸润。同时，颗粒物可导致气道上皮细胞及血管内皮细胞表达相关黏附分子，促进炎性细胞的聚集，进一步加强呼吸系统的局部炎症反应。具体表现为肺泡灌洗液中性粒细胞等炎性细胞增多，纤维蛋白原增多[29]，纤毛细胞减少及超微结构异常，上皮细胞发生过氧化损伤，基底膜增厚，柱状上皮鳞状化生等[30]，从而导致异物及分泌物清除功能障碍、黏液纤毛机制缺陷以及气道免疫功能降低。

随着近年来研究的不断深入，环境中PM2.5引起呼吸系统损伤的机制主要包括以下方面：①自由基过氧化损伤学说；②转录因子及炎症相关因子激活学说；③细胞钙稳态失调学说；④巨噬细胞损伤学说。

1 自由基过氧化损伤学说

PM2.5可导致机体活性氧自由基的产生增加，其途径包括：（1）PM2.5中多环芳羟类有机物和过渡金属诱导产生氧自由基，（2）吞噬细胞吞噬颗粒物的作用消耗大量氧，从而产生大量自由氧，（3）巨噬细胞损伤、崩解，释放大量氧自由基[31]。动物实验证明，多环芳羟是一种强毒性物质，具有致癌、致畸、致突变的特点，空气中的多环芳羟可与O3、NOx等强氧化物反应，转化成更强的致癌或诱癌化合物[32]。有研究[33]证实，颗粒物中的水溶物可通过活化金属产生羟自由基，进而导致DNA损伤。王玉秋[34]等在对颗粒物肺损伤的研究中发现：超细颗粒物表面结合的铁复合物可产生大量羟自由基，造成脂质过氧化，导致肺组织的DNA、蛋白质发生氧化损伤。

国内外研究表明，PM2.5升高可导致DNA损伤增加[35－36]。氧化应激是 PM2.5致 DNA 损伤的重要机制之一，PM2.5中的氧化性物质可导致DNA发生氧化损伤[37]。如果机体的DNA损伤未能得到及时有效修复，则可诱使机体发生畸变、癌变或突变等不可逆损害。Valavanidis[38]等发现，环境污染颗粒物含有大量致畸、致癌或致突变物质，长期暴露可能导致DNA损伤甚至恶性肿瘤发生。Mehta[39]等发现颗粒物不仅可损伤DNA、抑制DNA修复，同时还可增加DNA错误片段的复制，从而增强其致癌作用。

2 转录因子及炎症相关因子激活学说

流行病学统计表明，PM2.5与炎性因子调节有关。PM2.5暴露可刺激机体炎性因子释放增多，从而造成炎性损伤。Rouse研究发现PM2.5暴露与其造成的炎性损伤呈一定的浓度、时间依赖性[40－41]。而根据PM2.5的成分、粒径、吸入方式以及剂量的不同，PM2.5导致的肺部炎症损伤可表现为不同的炎症类型。Sigaud[42]等发现，PM2.5暴露导致的炎症以中性粒细胞升高为主；Gripenb[43]等则指出，暴露于松木粉尘引起肺泡灌洗液嗜酸性粒细胞、T细胞以及肥大细胞增多。

PM2.5可通过以下机制增加炎性因子的释放：①进入人体的颗粒物通过诱导氧自由基的产生上调炎性因子和前炎性因子的产生，例如TNF－α、IL－1、IL－6和IL－8；②吞噬细胞在吞噬颗粒物的过程中消耗氧，从而在细胞外产生自由氧，进而诱导炎性因子产生释放；③炎性因子直接引起肺组织局部的炎症反应，造成肺泡上皮受损[44]；④损伤、崩解的吞噬细胞释放氧自由基、蛋白酶及炎性因子，启动炎症反应[31]，肺部的急性炎症进一步促进促炎因子的释放[45]。

PM2.5暴露可增加肺内炎性因子的表达释放，Phipps[26]等发现，与空气暴露组相比，香烟暴露组动物肺组织匀浆中IL－1、IL－6、IL－8和 TNF－α均增加，香烟暴露后动物体重减轻、精神萎靡[46]。TNF－α、IL－6和IL－8等的释放可被IL－10所抑制，PM2.5暴露后并不增加IL－10的产生[47]，提示 PM2.5可能不引起抗炎反应。综上，PM2.5暴露可诱导过度持久的炎症反应，导致炎性介质的过度释放，释放的炎性介质导致肺组织局部微环境紊乱及修复能力降低，从而造成组织损伤。

3 细胞钙稳态失调学说

钙离子是细胞生理和病理调控与介导中重要的第二信使，钙离子浓度异常增高可激活产生一系列瀑布式炎症反应，导致炎症发生与细胞损伤[48]。Murphy[49]等研究发现：细颗粒物暴露的大鼠肺泡灌洗液碱性磷酸酶和肺表面活性物质的活性增加，细颗粒物可使细胞膜通透性增加及细胞存活率下降，其机制可能是由于增加细胞内钙离子浓度的增。Xing[50]等发现，细胞凋亡和坏死与钙敏受体表达增加有关，其机制可能是钙离子浓度异常增高。耿红等[51]的研究表明，PM2.5对肺泡巨噬细胞的毒性作用机制，可能是通过诱发细胞产生活性氧，引起细胞膜脂质过氧化，造成细胞浆内Ca2＋浓度升高。Ca2＋浓度上升进而导致更多活性氧产生[52]，从而引发一系列毒理效应，导致细胞死亡。

4 巨噬细胞损伤学说

肺巨噬细胞广泛分布于支气管－肺泡表面，通过吞噬可吸入性大气细颗粒物及病原微生物形成机体对外界的屏障，达到对机体的保护功能。同时肺巨噬细胞发挥抗原提呈作用参与免疫调节，启动固有免疫，是维持肺部无菌环境的主要因素之一。

相关的动物实验证实，PM2.5暴露可降低巨噬细胞的吞噬功能。Zhou[53]将PM2.5悬液滴入小鼠气管内6h后，收集肺泡灌洗液，分离巨噬细胞并体外培养，观察其吞噬肺炎链球菌的能力，结果显示与对照组相比，PM2.5暴露组巨噬细胞吞噬细菌能力显著降低。Lundborg[54]等发现，随着炭黑颗粒物剂量的升高，人巨噬细胞的吞噬、吸附能力下降，提示颗粒物可下降巨噬细胞的吞噬功能。黄丽红[55]等研究证实：PM2.5可降低巨噬细胞的存活率和吞噬功能，减弱其抗原提呈能力及免疫调节功能，使得局部肺组织的特异性免疫应答降低，机体的防御功能下降。其机制可能是PM2.5使巨噬细胞释放活性氧和炎性介质，与细菌引起的炎症反应相互作用，进一步加重肺损伤。

5 结语

随着大气污染日趋加重，细颗粒物（PM2.5）已严重威胁人类的健康安全，特别是在呼吸系统疾病中发挥着重要的诱发与促进作用。通过研究PM2.5对呼吸系统疾病发生发展的作用及机制，可帮助我们预防与诊治PM2.5引起的呼吸系统损伤，探索更有效的防治细颗粒物危害的方法和技术。

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