血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤临床病理观察

血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（angioimmunoblastic T-cell lymphoma，AITL）是一种具有独特临床病理特征的外周T细胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma，PTCL），发病率占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的2%，占PTCL的15%～20%，仅次于非特指型PTCL[1]。笔者对我院收治的4例AITL的临床病理特征加以回顾性分析总结，探讨其诊断和鉴别诊断特点及预后情况。

1 材料与方法

1.1研究对象 本院2003年—2013年间的淋巴结切除病例，术后经病理组织学确诊的AITL 4例。

1.2研究方法 全部标本采用10%的福尔马林固定，石蜡包埋，切片厚4μm，HE染色，常规制片。统计临床资料，观察形态特征。免疫组织化学染色采用EnVision二步法，设置相应的阳性和阴性空白对照。参照Fomwitz综合计分法行半定量分析，光学显微镜下，于相应部位出现棕黄色颗粒者为阳性，未出现者为阴性。

2 结果

2.1临床资料 本组4例均为男性患者，年龄分别为59～76岁，平均62岁，确诊时病程2周～1年，4例均有全身浅表及后腹膜淋巴结肿大，发病初期有发热、盗汗、体质量减轻等B组症状3例，脾大2例，均无瘙痒、损伤、斑丘疹等皮肤改变，胸腔积液1例，伴皮革胃、低蛋白血症、继发性痛风1例；临床分期：Ⅳ期3例，Ⅲ期1例。

2.2实验室检查 血常规检查：贫血2例，血小板减少1例，白细胞增高1例，白细胞降低1例；肝功能异常1例，肾功能异常1例；其中2例行骨髓检查示骨髓淋巴瘤细胞累及；乳酸脱氢酶升高2例。

2.3病理特点 4例送检均为浅表淋巴结，镜下表现：淋巴结结构部分或全部破坏，淋巴滤泡萎缩、消失，其中2例可见残存的淋巴滤泡，副皮质区可见中等大小的肿瘤细胞灶性或弥漫性浸润，胞质淡染，细胞核圆形或椭圆形，染色质细粉尘样。背景可见分枝状小血管增生伴内皮细胞肿胀，横穿淋巴结，周围可见透明细胞成簇成团排列，胞核圆形或不规则形，大小不一，在低到中倍放大时，可见花斑状结构。在增生的血管周围可见成束和漩涡状的肥胖梭形细胞组成，胞浆丰富，细胞界限不清，核卵圆形，染色质纤细，是滤泡外增生的滤泡树突状细胞（follicular dendritic cell，FDC）。背景细胞纷杂，包括浆细胞、小淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、嗜中性粒细胞、上皮样组织细胞。见免疫母细胞灶，胞浆嗜碱性，有时出现于血管内。2例可见散在的双核大细胞，类似Reed-Sternberg细胞。4例均诊断为淋巴结外周T细胞性非霍奇金淋巴瘤，血管免疫母细胞型。

2.4免疫组织化学染色 4例肿瘤细胞均表达T细胞标记（CD2、CD3、CD5）及肿瘤特异性标记（CXCL13、PD-1），3例表达bcl-6，2例表达CD10；4例增生血管周围均可见CD21、CD23阳性的细胞团巢状排列；Ki67指数2例＞80%，1例＞75%，1例＞20%；2例散在的双核细胞表达CD30。阴性标记：CyclinD1、ALK、CD56及CD20。

2.5其他检查 1例EBER原位杂交染色：个别细胞（+）；1例做FISH及TCR重排克隆检测均阴性。

3 讨 论

3.1临床特征及发病机制 AILT多见于60～70岁，男性发病率高于女性。临床起病缓慢，多以长程发热、皮疹或无痛性的浅表淋巴结肿大为首发症状，常伴肝脾肿大，骨髓通常受累及。40%以上的患者有B症状，表现为发热、盗汗、体质量下降。其他常见的症状还有胸腹腔积液、关节炎、水肿。AILT患者就诊时70%以上处于Ⅲ～Ⅳ期。该病的早期临床表现常不典型，易造成误诊而延误治疗。本组病例均为男性患者，平均年龄62岁，首发症状均为全身多处淋巴结肿大，3例伴有B症状，1例伴有胸腔积液，与文献报道一致。Mourad等[2]对157例AITL患者进行回顾性分析，72%有B症状，65%伴有贫血，50%有高丙种球蛋白血症，66%血清乳酸脱氢酶增高，进展期占81%，7年存活率为30%。本组中2例伴有乳酸脱氢酶升高，确诊时4例均处于进展期。

至今，AITL的病因和发病机制不明，有学者认为可能与免疫功能异常有关。最常检测到的病毒是人类疱疹病毒4（EBV4），其次是人类疱疹病毒6B（HHV6B）[3]。目前认为病毒感染是发生在免疫缺陷或紊乱的基础上。本组1例标本进行EBER原位杂交染色，显示个别细胞阳性表达。

3.2组织学特征及免疫表型 受累淋巴结具有以下形态学特征：①淋巴结结构全部或部分破坏，可有残存或萎缩的滤泡；②副皮质区灶性或弥漫肿瘤细胞浸润，瘤细胞以中等大小为主，胞质淡染或透明，胞核一般呈圆形或椭圆形，染色质细粉尘样；③血管增生明显，呈树枝状常伴血管内皮肿胀。周围可以出现成簇的肿瘤细胞浸润；④背景细胞复杂，包括免疫母细胞、浆细胞、小淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、嗜中性粒细胞、上皮样组织细胞，少数病例有小片状坏死。

2002年，Attygalle等[4]根据淋巴结结构破坏程度和残留滤泡的多少将AITL分成3种构象：①伴有滤泡增生的AITL，部分淋巴结结构破坏，套区缺乏或发育不良，滤泡增生及副皮质区扩张，其内见多形性细胞浸润；②伴有滤泡减少的AITL，淋巴结大部分被破坏，偶见伴随FDC增生的萎缩滤泡，FDC常可以扩张到滤泡外，副皮质区明显扩张，各种背景细胞多形性生长；③经典型AITL，淋巴结结构完全破坏，FDC明显增生，分支状高内皮血管增生明显，副皮质区内见各种背景细胞多形性浸润。3种构象之间显示肿瘤发展过程并互有重叠，以第3种较为常见[5]。这样的分类不仅有利于分别研究各种构象的临床病理特点而且有利于在诊断中对第一、第二种构象引起足够的重视，即淋巴结结构只是部分破坏、残留滤泡比较多的早期病例，因而被大家所接受。本组中1例表现为第2种构象，3例表现为第三种构象。

免疫表型主要表达：①T细胞标记：90%以上病例的肿瘤细胞表达CD3，此外常表达CD2、CD5、CD7等；②肿瘤特异性标志物：CXCL13、PD-1、CD10、CXCR5、CDl54[3，6-9]；这些标记在AITL中肿瘤细胞的表达具有突破性的意义，为其来自生发中心的滤泡辅助T细胞（TFH）提供了重要的证据[7，10]。CXCLl3在AILT中的表达于2006年在两篇文献中报道[6，11]，其表达率分别为100%（29例）和89%（35例），在PTCL unspec中的表达分别为30%（20例）和10%（20例），因此CXCLl3在AITL中的特异性表达不仅首次将肿瘤细胞从纷杂的背景中标记出来，还有利于其与PTL unspec的鉴别，更证实AILT肿瘤细胞来源于正常生发中心的TFH细胞。一项研究证实[12]，PD-1是外周T细胞淋巴瘤诊断的一种高敏感性标记物，在AITL、PTCL unspec和ALK阴性的间变性大细胞淋巴瘤中明显增高，其阳性表达率分别为93%（76/ 82）、62%（16/26）和11%（2/18）；但有一些反应性淋巴结病变出现淋巴滤泡外PD-1阳性细胞增多，其特点有些类似于AITL、PTCL unspec，这些反应性病变包括生发中心进行转化、病毒性淋巴结炎（EBV和HIV）以及窦组织细胞增生症伴巨大淋巴结病（Rosai-Dorfman病）。因此必须联合组织学表现及其他免疫表型综合判断。③间接性抗原CD21、CD23、CD35、Ki67[13]。AITL的诊断并不是基于肿瘤细胞的形态，而往往依赖于肿瘤的间接征象如高内皮血管增生及围绕血管增生的滤泡树突状纲胞网。因此CD21、CD23、CD35标记的滤泡树突状细胞网虽然不是AITL的肿瘤成分，在CD10、CXCLl3这些特异性标志物确立以前，其包绕血管“分枝状”或“风吹样”增生在诊断时起决定性作用[14]。三组标记中T细胞分化抗原及肿瘤特异性标志物是诊断AILT所必须的。

3.3鉴别诊断 AILT需要与以下疾病相鉴别：①淋巴结反应性增生（reactive hyperplasia，RH）：与副皮质区增生为主的RH鉴别是非常关键的，RH的淋巴结结构未被破坏，无透明细胞的出现，免疫组化提示T和B细胞的共同增殖；AITL的淋巴结结构部分甚至完全破坏，出现特征性的高内皮血管增生和围绕其周的增生性的滤泡树突状细胞巢，以及透明细胞巢的出现均可与前者鉴别。另外，TCR基因重排以及患者的临床特征和随访也很重要。②非特指外周T细胞淋巴瘤（PTCL unspec）：常用的重要鉴别点是AILT中树枝状横穿淋巴结的增生血管伴内皮细胞再生，CD21阳性的滤泡树突状细胞增生延伸到滤泡间或包绕在小血管周围的丛状分布，再结合CXCLl3、PD-1、CD1O、bcl6可较好地将两者鉴别。③霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HL）：两者均有复杂性炎细胞浸润的背景，HL中可见表达CD30的特征性RS细胞，AILT也可以出现RS细胞样大细胞，容易导致误诊。但AITL中的CD30阳性表达较弱而局限，并且肿瘤伴有T细胞标记及CXCL13、PD-1等特异性标记的表达，以及特征性的间接征象对两者的鉴别诊断很有帮助。

3.4预 后 AITL临床过程为侵袭性，中位生存期少于3年，5年生存率仅为30%～35%，预后差。

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血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤临床病理观察

罗 茹 杭州市红十字会医院病理科 杭州 310003

淋巴瘤；免疫母细胞；免疫组织化学；诊断

2014-01-11